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    乳腺癌仍是女性中最常見的腫瘤。近年來(lái)，其發(fā)病率穩(wěn)步上升，但死亡率卻有所下降，這歸因于乳腺癌早期診斷以及手術(shù)技術(shù)和放化療水平的提高。此外，新的靶向藥物治療也顯著的提高了乳腺癌患者的生存期。盡管診療技術(shù)有了很大進(jìn)步，乳腺癌仍是女性腫瘤死亡的第二大原因。

    本文綜述了乳腺癌的最新治療進(jìn)展，主要討論在乳腺癌靶向治療時(shí)代，如何根據(jù)患者的腫瘤生物學(xué)特性和分子亞型進(jìn)行個(gè)體化治療。

    早期乳腺癌

    診斷

    早期乳腺癌的診斷指南到目前為止沒(méi)有太大變化。英國(guó) NHS Breast Screening Programme 推薦：年齡在 47 歲到 73 歲之間的人群應(yīng)常規(guī)進(jìn)行乳腺 x 線攝影篩查。

    無(wú)論男性或女性，一旦乳腺有異常的情況，應(yīng)盡快（通常是兩個(gè)星期）去當(dāng)?shù)氐娜橄賹？凭驮\，以免延誤治療，根據(jù)需要，一般須完善乳腺 x 線，乳腺 B 超和活檢等檢查。

    局部治療

    手術(shù)治療一定要切的徹底。放療后再進(jìn)行保乳手術(shù)與全乳切除術(shù)，患者的生存期基本一樣。對(duì)于乳腺癌的手術(shù)治療，手術(shù)時(shí)切除范圍至少距腫塊邊緣 1mm 且應(yīng)有良好的美容效果。

    如果有以下幾種情況推薦行乳腺癌切除術(shù)：腫塊的大小不宜行保乳手術(shù)、乳腺多灶性病變、腫塊體積較大，即使行保乳手術(shù)也不能達(dá)到很好的美容效果、患者的要求。術(shù)前進(jìn)行輔助治療減小腫塊體積越來(lái)越被推薦，這種方法可增加保乳手術(shù)的幾率。

    腋窩淋巴結(jié)清掃

    在診斷乳腺癌的同時(shí)，應(yīng)對(duì)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)進(jìn)行超聲檢查或可疑淋巴結(jié)活檢確定乳腺癌的分期。如果腋窩淋巴結(jié)陰性，可行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（SLNB），該手術(shù)通常與乳腺手術(shù)同時(shí)進(jìn)行。

    以往對(duì)于前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性患者，還應(yīng)進(jìn)行全腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（ALND）。進(jìn)行 ALND 的主要目的是減少腋窩復(fù)發(fā)。事實(shí)上，50% 前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性患者，進(jìn)行 ALND 后并未發(fā)現(xiàn)有其他腋窩淋巴結(jié)的侵犯。前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性患者是否應(yīng)進(jìn)一步行 ALND Z0011 臨床研究回答了這個(gè)問(wèn)題。

    該研究是一項(xiàng) 3 期隨機(jī)對(duì)照研究，共納入超過(guò) 800 例乳腺癌患者。891 例患者隨機(jī)分為僅接受 SLNB 組（446 例）或進(jìn)一步 ALND 組（445 例）。所有患者接受乳腺區(qū)段切除和乳腺放療，按病情行全身輔助治療。研究中位隨訪 6.3 年，ALND 組和 SLNB 組患者的 5 年乳腺?gòu)?fù)發(fā)率分別為 3.7% 和 2.1%, 5 年淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率分別為 0.6% 和 1.3%.

    由 Z0011 試驗(yàn)結(jié)果可以看出，對(duì)于前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的乳腺癌患者，作與不作腋窩淋巴結(jié)清掃，其總生存、無(wú)病生存和局部復(fù)發(fā)率無(wú)顯著差異，即在這些方面，前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者并不能從進(jìn)一步的腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)中獲益。

    目前為止，國(guó)際上對(duì)于乳腺癌前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性患者是否應(yīng)進(jìn)一步行 ALND 還沒(méi)有統(tǒng)一結(jié)論。最近的指南建議，對(duì)于放療后行保乳手術(shù)的患者，如果有 1 個(gè)或 2 個(gè)前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性，可能不需要進(jìn)一步行 ALND.

    依據(jù)乳腺癌的病理和分子亞型進(jìn)行輔助治療

    在傳統(tǒng)分期較差的雌激素受體陽(yáng)性患者中，其分子分型存在異質(zhì)性，對(duì)化療的敏感性和對(duì)內(nèi)分泌治療的反應(yīng)性也并不相同。高 T 分期和陽(yáng)性淋巴結(jié)造成的較差分期，其預(yù)后可能會(huì)被一些好的分子生物學(xué)特征所影響，諸如激素受體陽(yáng)性、低 Ki-67 表達(dá)、21 基因低風(fēng)險(xiǎn)等。

    當(dāng)出現(xiàn)分期和分型的不一致時(shí)，單基因和多基因譜檢測(cè)可能給我們帶來(lái)更多的信息，但目前多基因檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)上，對(duì)于治療效果的預(yù)測(cè)尚有待進(jìn)一步證實(shí)。

    對(duì)于病理學(xué)分期差的患者，如果具有較好的激素反應(yīng)性、Her2 陰性、低增殖（21 基因或 70 基因表達(dá)為低風(fēng)險(xiǎn)），應(yīng)該避免標(biāo)準(zhǔn)化療。最重要的是區(qū)分哪些患者是雌激素受體陽(yáng)性，哪些是陰性，因?yàn)檫@兩類患者的治療和預(yù)后截然不同。

    早期乳腺癌的輔助化療

    第一個(gè) 5 年的激素治療

    輔助治療的目的是通過(guò)消除微轉(zhuǎn)移病灶提高治愈機(jī)會(huì)。約 80% 的乳腺癌患者雌激素受體陽(yáng)性，對(duì)于這類患者，輔助他莫昔芬治療五年，復(fù)發(fā)率可下降 41%,死亡率下降 31%.對(duì)于絕經(jīng)前的乳腺癌患者，他莫昔芬仍是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

    對(duì)于絕經(jīng)后的乳腺癌患者，研究證明芳香酶抑制劑優(yōu)于他莫昔芬。來(lái)自 ATAC 和 BIG1-98 兩個(gè)大型研究數(shù)據(jù)顯示，阿那曲唑和來(lái)曲唑的療效優(yōu)于他莫昔芬。

    用芳香酶抑制劑治療的患者，監(jiān)測(cè)骨密度很重要；如果出現(xiàn)了骨質(zhì)疏松癥，應(yīng)補(bǔ)充鈣劑和維生素 D,必要時(shí)可加用雙磷酸鹽和 Prolia（denosumab）。對(duì)于絕經(jīng)前診斷的乳腺癌患者，絕經(jīng)后（生理或化療作用）使用芳香酶抑制劑仍然獲益。

    5 年后的激素輔助治療

    雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者多在 5 年后復(fù)發(fā)。對(duì)于已經(jīng)用他莫昔芬治療 5 年的絕經(jīng)患者，再用非芳香酶抑制劑來(lái)曲唑治療，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)可下降 42%.對(duì)于用他莫昔芬治療 5 年且未絕經(jīng)，或不能耐受芳香酶抑制劑的患者，繼續(xù)使用他莫昔芬可使患者受益。

    國(guó)際 ATLAS（比較長(zhǎng)期與短期輔助性他莫昔芬治療）研究結(jié)果顯示，他莫昔芬 10 年服藥同 5 年他莫昔芬標(biāo)準(zhǔn)治療相比，可降低 ER+ 乳腺癌患者的晚期復(fù)發(fā)率和死亡率， 效果更好。繼續(xù)服用他莫昔芬的最主要的額外益處是降低乳腺癌確診后第二個(gè)十年的死亡率。

    ATTom 研究得出了同樣的結(jié)果。綜合 ATLAS 研究和 ATTom 研究的結(jié)果，對(duì)于雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌，延長(zhǎng)他莫昔芬輔助治療至 10 年而非 5 年，可進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。與不使用他莫昔芬相比，使用其輔助治療 10 年，至少降低三分之一的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

    化療

    化療可使乳腺癌死亡相對(duì)危險(xiǎn)度下降三分之一，但化療不能提高患者的生存期，因?yàn)閮H通過(guò)手術(shù)和激素治療就可以達(dá)到治愈的患者很多。哪一類患者需要化療還需要進(jìn)一步研究。我們知道，通過(guò)分子檢測(cè)，如 Oncotype DX,可以預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。其實(shí)，通過(guò)這種檢測(cè)技術(shù)同樣也可以鑒定哪類患者通過(guò)手術(shù)和激素治療就可以治愈。

    MINDACT 研究評(píng)估了在常規(guī)臨床病理檢測(cè)的基礎(chǔ)上加入基因表達(dá)譜指導(dǎo)乳腺癌患者輔助治療選擇的臨床價(jià)值。其設(shè)計(jì)是為了讓更多患者免于輔助化療，獲得更好的生活質(zhì)量。

    該研究首次嘗試使用基因指導(dǎo)下的患者分類來(lái)減少腫瘤治療的成本，不僅體現(xiàn)了要結(jié)合適的患者合適治療的理念，更重要的是強(qiáng)調(diào)了不應(yīng)給不合適的患者不必要治療。

    當(dāng)然，今后我們還需識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者，使其獲得更好和更充分的治療，并進(jìn)一步探索如何將更好的腫瘤亞組分類以及預(yù)測(cè)療效的生物學(xué)標(biāo)志物融入到乳腺癌的輔助治療中。即使乳腺癌患者需要進(jìn)行化療，化療計(jì)劃的制定也很有學(xué)問(wèn)。如何制定化療計(jì)劃，減少患者死亡率和化療引起的副作用這是目前需要考慮的問(wèn)題。

    HER2 靶向治療

    乳腺癌的治療已進(jìn)入分子分型時(shí)代，人表皮生長(zhǎng)因子受體 2（HER2）陽(yáng)性乳腺癌在所有乳腺癌患者中約占 20%-30%.HER2 是乳腺癌明確的預(yù)后指標(biāo)。

    作為第一個(gè)靶向 HER2 的人源化單克隆抗體，曲妥珠單抗的問(wèn)世改變了 HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者的預(yù)后，所有關(guān)于乳腺癌術(shù)后輔助治療的臨床研究都提示，與單純手術(shù)相比，手術(shù)加抗 HER2 治療藥物曲妥珠單抗能提高患者 DFS 率，大部分臨床試驗(yàn)也顯示 OS 率有所提高。

    對(duì)于腫塊較大不宜行保乳手術(shù)治療的患者，術(shù)前可輔助化療、HER2 靶向治療或激素治療減輕腫瘤負(fù)荷，為保乳手術(shù)創(chuàng)造條件。對(duì)于那些病理學(xué)完全緩解、尤其是雌激素受體陰性的乳腺癌患者，預(yù)后更好。

    局部晚期乳腺癌患者，在接受根治性**切除術(shù)前最好輔助化療。對(duì)于有紅斑和水腫癥狀的炎性乳腺癌患者，最佳的治療就是術(shù)前輔助化療，然后根據(jù)情況選擇手術(shù)或放療。因?yàn)檫@類患者激素受體不大可能是陽(yáng)性，更有可能的是 HER2 基因陽(yáng)性。

    晚期乳腺癌的治療

    晚期乳腺癌選擇化療的主要目的是減輕患者癥狀、控制疾病進(jìn)展、提高生存期。在化療方案的選擇上，還應(yīng)注意化療所引起的毒副作用，最大限度地降低治療的毒性。

    根據(jù)不同的亞型，乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后中位生存期不同，一般在半年到 2.2 年之間。過(guò)去的 30 年，乳腺癌患者的總生存期有了明顯提高，特別是 HER2 基因陽(yáng)性的乳腺癌。轉(zhuǎn)移性乳腺癌仍然無(wú)法治愈，但可通過(guò)治療提高患者生存期和生活質(zhì)量。

    激素治療

    對(duì)于雌激素受體陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，激素治療仍是首選。激素治療方案的選擇應(yīng)根據(jù)患者以前對(duì)治療的反應(yīng)及是否絕經(jīng)。耐藥在激素治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌中很常見，不可避免。如何避免耐藥問(wèn)題是目前研究的熱點(diǎn)。mTOR 介導(dǎo)的信號(hào)通路以高頻率在乳腺癌中高度激活，導(dǎo)致激素治療耐藥，成為乳腺癌治療的重要靶標(biāo)。

    一項(xiàng)研究結(jié)果表明，mTOR 抑制劑依維莫司與依西美坦聯(lián)合用于晚期乳腺癌患者較單用依西美坦相比，可延長(zhǎng)患者的無(wú)疾病進(jìn)展期，并顯著降低癌癥惡化的風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 57%.

    依維莫司可產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，包括：口腔炎、皮疹、腹瀉和乏力，肺炎也很常見。在治療的過(guò)程中應(yīng)注意這些副反應(yīng)的發(fā)生，一旦出現(xiàn)應(yīng)早期治療。依維莫司已在北美和歐洲被批準(zhǔn)用于激素受體陽(yáng)性、HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者的治療。

    化療

    化療常用于以下幾種乳腺癌：激素治療產(chǎn)生耐藥的乳腺癌、激素受體陰性乳腺癌、迅速進(jìn)展型乳腺癌以及大部分 HER2 陽(yáng)性乳腺癌。化療方案的選擇應(yīng)根據(jù)患者的身體狀況和腫瘤的性質(zhì)（例如，三陰乳腺癌、HER2 陽(yáng)性）以及既往對(duì)化療的反應(yīng)進(jìn)行具體制定?；熞话銥槎摊煶?，為幾個(gè)周期完成。至于具體需要進(jìn)行多少個(gè)療程化療，目前還沒(méi)有統(tǒng)一的結(jié)論。

    HER2 靶向治療

    靶向藥物出來(lái)之前，HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者被認(rèn)為是預(yù)后較差的一類。隨著靶向 HER2 的人源化單克隆抗體出現(xiàn)，這類患者的預(yù)后有了顯著改善。曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類在 HER2 陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療中顯著提高患者的生存期。

    曲妥珠單抗治療失敗的 HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者可選擇小分子激酶抑制劑 - 拉帕替尼。目前，拉帕替尼已經(jīng)被批準(zhǔn)與卡培他濱聯(lián)合二線用于治療 HER2 陽(yáng)性的乳腺癌。

    曲妥珠單抗 emtansine（T-DM1）是一種抗體 - 藥物藕聯(lián)藥物，可用于治療 HER2 陽(yáng)性乳腺癌。EMILIA 研究顯示，與卡培他濱 / 拉帕替尼 （XL） 聯(lián)合治療相比，試驗(yàn)性新藥 T-DM1 在 978 例 HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的耐受性較好，并可顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存及總生存。由于這些新藥的出現(xiàn)，過(guò)去 3 年，HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中位生存期顯著提高。

    乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的處理

    60%-80% 的晚期乳腺癌會(huì)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。骨骼的相關(guān)事件包括：骨痛、骨折、脊髓壓迫。既往的研究中證實(shí)唑來(lái)膦酸能降低乳腺癌骨轉(zhuǎn)移并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，其原理是唑來(lái)膦酸可抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收。

    Denosumab（XGEVA）是一種皮下注射的單克隆抗體，XGEVA 可與 RANKL 結(jié)合，RANKL 是一種對(duì)破骨細(xì)胞形成、功能與存活極為重要的穿膜蛋白或可溶性蛋白。在發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤中，破骨細(xì)胞的活性因 RANKL 而**而升高，XGEVA 可阻止 RANKL 的活化，通過(guò)這一原理預(yù)防骨髓相關(guān)事件的發(fā)生。

    最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，與唑來(lái)膦酸相比，XGEVA 能更有效地減少骨髓相關(guān)事件的發(fā)生。XGEVA 和唑來(lái)膦酸都可以導(dǎo)致低鈣血癥，應(yīng)注意補(bǔ)充鈣和維生素 D.用 XGEVA 和唑來(lái)膦酸治療的患者，顎骨壞死的發(fā)生率為 0.5%-1%.因此在服用此類藥物時(shí)，應(yīng)注意保持口腔衛(wèi)生和盡量避免進(jìn)行牙科相關(guān)的手術(shù)。

    晚期乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的處理

    隨著乳腺癌患者的生存期明顯延長(zhǎng)，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的概率也在增加。HER-2 陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高于 HER-2 陰性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，因?yàn)榇蟛糠只熕幬?，如曲妥珠單抗，都不能穿過(guò)血腦屏障。

    乳腺癌患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移多提示預(yù)后不良。對(duì)于多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者，全腦放療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，對(duì)于單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤或寡轉(zhuǎn)移性 （oligometastatic） 疾病患者，可考慮減瘤手術(shù)或立體定向放療。一些乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者經(jīng)過(guò)治療后也可以達(dá)到很好的效果。

    展望

    從基因水平上看，乳腺癌是一種高度異質(zhì)性疾病。對(duì)于 HER2 陽(yáng)性的乳腺癌患者，曲妥珠單抗的問(wèn)世使這種預(yù)后較差的乳腺癌看到了希望。今后的乳腺癌治療時(shí)代將是分子靶向治療時(shí)代。

    過(guò)去的幾十年，乳腺癌的治療從傳統(tǒng)的乳腺癌根治術(shù)與放療轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄Ｊ絺€(gè)體化治療。隨著醫(yī)療水平的不斷進(jìn)步，相信乳腺癌患者的生存期和生活質(zhì)量會(huì)有很大改善。