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    他汀類藥物對動脈粥樣硬化心血管疾病的一級和二級預防均有明確的研究證據(jù)。以往指南一直根據(jù)不同危險分層的低密度脂蛋白膽固醇 （LDL-C） 達標作為治療目標。

    而美國心臟病學學會/美同心臟協(xié)會 （ACC/AHA） 2013 年指南中推薦所有臨床確診的動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSVCD） 患者首先選擇強化劑最他汀，并認為目前關(guān)于以 LDL-C 為靶日標的研究證據(jù)并不充分。指南公布后，引發(fā)了關(guān)于劑量尤其是強化劑量的討論。究竟強化劑量他汀在常規(guī)劑量基礎上能給患者帶來多少更多獲益？有必要對不同強度他汀比較的研究進行分析和解讀。

    一、強化他汀治療的隨機對照研究證據(jù)

    1.穩(wěn)定性冠心病的研究證據(jù)：有 3 項大規(guī)模前瞻性、多中心臨床研究評價了高強度和中等強度他汀在穩(wěn)定性冠心病患者的療效。

    *** 研究主要目的是評價對于穩(wěn)定性冠心病患者，LDL-C 控制在 1.9 mmol/L 與 2.6 mmol/L 比較是否能降低心血管病事件。入選的患者近 60% 有心肌梗死病史，所有患者均接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 （PCI） 或冠狀動脈旁路移植術(shù)：先予阿托伐他汀 10 mg 口服，LDL-C 水平接近 2.5 mmol/L 后，隨機分為強化治療組（阿托伐他汀 80 mg）或一般治療組（繼續(xù)口服阿托伐他汀 10 mg），強化治療組的 LDL-C 進一步下降到 2.0 mmol/L,主要終點事件也明顯降低（HR=0.78,95% CI0. 69-0.89,p<0.001）。研究結(jié)束時兩組 LDL-C 降幅相差 24.5%.

    IDEAL 研究入選了 9 689 例既往有心肌梗死病史的患者，比較阿托伐他汀 80 mg/d 和常規(guī)劑量辛伐他汀 20 mg/d、治療過程中如 24 周總膽固醇 （TC） 水平高于 4.9 mmol/L,辛伐他汀的劑量可以增加到 40 mg/d; 而如 LDL-C 低于 1.0mmol/L,阿托伐他汀減量到 40 mg/d.

    患者基線 LDL-C 為 3.1 mmol/L,平均隨訪 5 年后，強化治療組 LDL-C 為 2.1 mmol/L,對照組為 2.6mmol/L,主要終點為主要冠狀動脈事件（包括冠心病死亡、非致死性急性心肌梗死和心臟驟停復蘇），兩組差異無統(tǒng)計學意義 （HR=0.89,95%CI0. 78-1.01.P=0.07），其中強化治療組非致死性心肌梗死明顯降低（6.0% 比 7.2%,HR=0.83,95% CI0.71-0. 98,P=0.02）。但強化治療組停藥率較高，兩組轉(zhuǎn)氨酶升高分別導致 43 例（1. 0%） 和 5 例 （0.1%） 患者停藥。研究結(jié)束時兩組 LDL-C 降幅相差 16. 4%.

    SEARCH 研究入選 12 064 例心肌梗死患者，隨機接受辛伐他汀 80 mg 或 20 mg,經(jīng)過 20 mg 導人期后患者基線 LDL-C 為 2.50 mmol/L.兩組問主要終點事件差異無統(tǒng)計學意義（RR=0.94,95% CI0. 88-1.01,P=0.10）。但該研究主要問題是研究中患者依從性差，研究結(jié)束時辛伐他汀 80mg 組為 77%,20 mg 組為 69%,該組患者很多服用研究以外的他汀。兩組間 LDL-C 降幅相差 14%,并不能完全反映出兩個劑量的真實差異。

    2.急性冠狀動脈綜合征 （ACS） 的研究證據(jù)：PROVE-IT 研究入選 10 d 內(nèi)住院的 ACS 患者，比較強化他汀阿托伐他汀 80 mg 與普伐他汀 40 mg,主要終點為總死亡、心肌梗死、需要住院的不穩(wěn)定性心絞痛、再次血運重建和卒中。研究最初設計為非劣效，試圖證明普伐他汀不劣于阿托伐他汀。結(jié)果強化治療組明顯優(yōu)于一般治療組，主要終點下降 16%（P=0.005），研究主要獲益來自再次血運重建和因心絞痛住院。患者基線 LDL-C 為 2.7 nmml/L,強化治療組 LDL-C 達到 1.6 mmol/L,一般治療組為 2.5mmol/L,兩組問 LDL-C 降幅相差 33%.

    A to Z 研究入選了 24 h 內(nèi)發(fā)生胸痛的 ACS 患者，平均入選時問 3-4 d,多數(shù)患者未行 PCI.所有患者分為早期強化干預（辛伐他汀 40 mg 共 4 個月，隨后 80 mg）和延遲一般干預（安慰劑 4 個月，隨后辛伐他汀 20 mg）。因延遲治療組患者很難入組，終點事件數(shù)僅達到預設的 2/3,停藥率為 33%,故研究提前終止。

    兩組問主要終點差異無統(tǒng)計學意義。但生存曲線顯示，盡管早期延遲治療組未給予他汀治療，但是兩組前 4 個月的事件發(fā)生率相當（8.2% 比 8.1%）。而 4 個月后早期強化組主要終點事件明顯下降 （6. 8% 比 9.3%）。兩組基線 LDL-C 為 2.9mmol/L,治療后兩組 LDL-C 下降幅度相差為 14%（2.1 mmol/L 比 1.7mmol/L）。

    回顧上述 5 項研究，其共同點是均入選了高危冠心病患者，包括 ACS 或伴有心肌梗死病史的穩(wěn)定性冠心病患者，研究終點均為心血管病事件不同的是，患者基線膽固醇水平不同，研究終點不同，多數(shù)為心血管死亡和心肌梗死等事件，有些包括不穩(wěn)定性心絞痛和再次血運重建。

    強化組與常規(guī)組治療中 LDL-C 下降幅度差異不同，*** 研究和 PROVE-IT 研究中組問 LDL-C 下降差異分別為 25% 和 33%,這兩項研究主要終點差異均達到了統(tǒng)計學意義 CTT 薈萃分析將 5 項研究中患者基線 LDL-C 水平按每 0.5 mmol/L 分為 5 個組，結(jié)果顯示盡管所有患者均可獲益，但基線 LDL-C≥3.0 mmol/L 的患者獲益更多。

    上述強化治療研究的主要研究終點不是全因死亡率，而且研究顯示強化他汀治療也未能減少心血管病死亡，只有非致死性心肌梗死每年下降了 0. 2%,即強化治療每 100 例患者治療 5 年，可以減少 1 例心肌梗死。

    二、中國他汀治療的證據(jù)與問題

    上述 5 項高強度他汀研究沒有入選中國患者。中國患者的第一個前瞻性隨機對照研究是 CCSPS 研究，該研究共入選 4 870 例心肌梗死患者，年齡為 18-75 歲，平均隨訪 4.5 年。受試者隨機接受血脂康膠囊常規(guī)劑量 （1 200 mg/d） 或安慰劑，LDL-C 基線水平為 3.34 mmol/L.結(jié)果與安慰劑組比較，血脂康組 LDL-C 降低 20%,冠心病事件減少 45.1%（P<0. 001），總死亡危險降低 33%（P=0.000 3），兩組 LDL-C 降幅相差 17. 6%.

    CHILLAS 研究比較強化他?。ò⑼蟹ニ?20-40mg 或同等強度他?。┡c中等強度他?。ò⑼蟹ニ?10 mg），該研究為前瞻性、多中心、開放研究。隨訪 2-5 年，1355 例 18-80 歲中國 ACS 患者入組，患者基線 LDL-C 平均為 2.7mmol/L.治療 3 個月后，兩組 LDL-C 水平分別下降 20.2% 和 26.6%.

    強化他汀治療未能明顯降低主要終點事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、血運重建、缺血性卒中、不穩(wěn)定性心絞痛或心力衰竭惡化住院）。該研究提示中國 ACS 患者的基線膽固醇水平較低，他汀劑量加倍后 LDL-C 水平下降了 6.4%,但并沒有更多臨床事件的獲益。

    該研究未得到預期結(jié)果可能原因包括患者基線膽同醇水平低及組間 LDL-C 下降幅度差別過小、同等劑量他汀在不同基線膽固醇水平患者中的降脂程度不同、基線水平較低的患者 LDL-C 下降幅度小。PROVE-IT 研究的后續(xù)分析也發(fā)現(xiàn)，基線膽吲醇水平在較低水平的患者 （L.DL-C<3.1mmul/L），強化他汀治療并沒有明確獲益。

    目前為止中國患者他汀治療最大規(guī)模的研究為 HPS2 -THRIVE 研究，共人選 10 932 例，所有患者首先接受基礎他汀治療（辛伐他汀 40 mg 或聯(lián)合依折麥布 10 mg/d）并將 TC 控制在 3.5 mmol/L 以下。 中國患者合并腦血管病、糖尿病、吸嫻更多，參加研究前約半數(shù)患者均未接受他汀治療。在他汀治療導人期，73. 6% 服用辛伐他汀 40 mg 即可使 LDL-C 達到 1.6mmol/L,需辛伐他汀聯(lián)合依折麥布者儀占 26. 4%,而歐洲患者則有 62.8% 需服用辛伐他汀聯(lián)合依折麥布。

    他汀導入期后，中國患者的平均 TC 和 LDL-C 水平較歐洲患者低。中國患者肝膽不良反應發(fā)生率明顯高于歐洲患者，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶大于正常上限 3 倍的發(fā)生率，中國為 0. 24%/年，而歐洲為 0.02%/年 中國患者在接受他汀治療階段的肌病危險也明顯高于歐洲人群（0.13%/年比 0. 04%/年）。 HPS2-THRIVE 研究結(jié)果提示中國患者達到同樣 LDL-C 目標所需他汀劑量偏低，中國人對同等劑量他汀的耐受性較差。

    從大量設計嚴謹?shù)呐R床隨機對照研究的數(shù)據(jù)可見，強化與常規(guī)劑量他汀比較帶來的終點差別歸因于 LDL-C 的降幅差別，應接近 20%.如 *** 研究，阿托伐他汀 80 與 20 mg 對比，很可能是因組間 LDL-C 差異增加而使終點差異達到統(tǒng)汁學意義。結(jié)果為陰性的 ALLHAT 研究中，普伐他汀與常規(guī)治療組 LDL-C 降幅差異為 14%.他汀降低全因死亡率和心血管病死亡率的證據(jù)主要源白常規(guī)劑量。

    膽固醇代謝是一個復雜過程，他汀是膽固醇合成的限速酶，也是目前研究證據(jù)最充分的調(diào)脂藥物。但是，他汀劑量和降膽固醇水平存在“6% 效應”,劑量加倍，膽固醇水平下降有限，但不良反應危險增加。應讓我國需用他汀的患者及時用藥，用得起，安全用。

    強化他汀治療獲益的是基線膽固醇明顯升高的患者，而中國人群基礎 LDL-C 水平偏低，多數(shù)在 3.4 mmol/L 以下，兇此無需強化劑量的他汀。中國患者 PCI 圍術(shù)期研究也未發(fā)現(xiàn)強化他汀能夠減少心血管事件，未服用過他汀的 NSTE-ACS 患者在 PCI 術(shù)前隨機給予阿托伐他汀 40-80 mg 或常規(guī)治療，術(shù)后予阿托伐他汀 40 mg,30 d 主要心血管病事件（死亡、心肌梗死、靶血管血運重建）差異無統(tǒng)計學意義（P=0. 88）。

    因此，目前缺乏支持中國人群常規(guī)使用強化劑量的依據(jù)。NLA 指南建議治療流程為首先采用中等強度他汀，6 周后如未達標再給予強化劑量，如果患者不能耐受他汀，可考慮使用膽酸、膽固醇吸收抑制劑、貝特或煙酸。目前已發(fā)現(xiàn)膽固醇代謝過程中合成以外的關(guān)鍵機制，包括膽固醇吸收和 LDL 受體降解等，尚需等待有心血管事件為終點的研究結(jié)果。

    文章摘自《中華心血管病雜志》2014 年 11 月第 42 卷第 11 期 P899-901文章作者：孫藝紅 胡大一