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 　　日前，科學(xué)家開(kāi)發(fā)了一種新方法，無(wú)需加入有可能增加危險(xiǎn)突變或癌癥風(fēng)險(xiǎn)的基因，就可以將成體組織細(xì)胞重編程為像胚胎干細(xì)胞一樣的萬(wàn)能細(xì)胞。

　　自2006年首次報(bào)道創(chuàng)造出誘導(dǎo)多能干細(xì)胞( iPS )以來(lái)，研究人員一直在致力于實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。以往，他們?cè)O(shè)法利用小分子化合物來(lái)減少所需的基因數(shù)量，但總是無(wú)法避開(kāi)一個(gè)基因： Oct4 。

　　現(xiàn)在，在發(fā)表于《科學(xué)》（Science）雜志上的一篇新研究論文中，北京大學(xué)的研究人員報(bào)道稱(chēng)僅利用化合物就可成功構(gòu)建出 iPS 細(xì)胞，他們將之命名為 CiPS 細(xì)胞。

　　據(jù)《自然》網(wǎng)站報(bào)道，北京大學(xué)干細(xì)胞生物學(xué)家鄧宏魁（Hongkui Deng）和他的研究團(tuán)隊(duì)，為了尋找 Oct4 基因的化學(xué)替代物對(duì)1萬(wàn)個(gè)小分子進(jìn)行了篩查。鑒于其他的研究小組都是尋找可直接替代 Oct4 的化合物，鄧宏魁研究小組采用了一種間接的方法：在除 Oct4 其他常見(jiàn)基因都存在的條件下，尋找可以重編程細(xì)胞的小分子化合物。

　　隨后進(jìn)入到了最困難的部分。鄧宏魁說(shuō)，當(dāng)研究小組將 Oct4 替代物與另外 3 個(gè)基因的替代物組合時(shí)，成體細(xì)胞并沒(méi)有變?yōu)槎嗄芗?xì)胞，也沒(méi)有轉(zhuǎn)變?yōu)槿魏蔚募?xì)胞類(lèi)型。

　　調(diào)整方案

　　研究人員花了一年多的時(shí)間來(lái)調(diào)整化合物組合，直到他們最終發(fā)現(xiàn)一個(gè)組合可以生成重編程早期的一些細(xì)胞。但這些細(xì)胞仍然缺乏多能性標(biāo)志基因。通過(guò)添加 DZNep ，一種已知可促成晚期重編程階段的化合物，他們最終得到了完全重編程的細(xì)胞，但數(shù)量非常的少。隨后，研究人員又找到了另一個(gè)化合物將效率提高了 40 倍。最終，利用 7 個(gè)化合物組合的混合物，研究小組讓 0.2% 的細(xì)胞發(fā)生了轉(zhuǎn)化——與采用標(biāo)準(zhǔn) iPS 技術(shù)的結(jié)果相當(dāng)。

　　通過(guò)將這些細(xì)胞導(dǎo)入到發(fā)育小鼠胚胎中，該研究小組證實(shí)它們具有多能性。在動(dòng)物體內(nèi)， CiPS 細(xì)胞生成了所有重要的細(xì)胞類(lèi)型，包括肝臟、心臟、腦、皮膚和肌肉。

　　“一直以來(lái)人們總想知道，小分子是否能夠替代所有的因子。這篇論文證實(shí)它們確實(shí)可以。研究 CiPS 細(xì)胞能夠讓我們深入地了解重編程機(jī)制，”Whitehead生物醫(yī)學(xué)研究所細(xì)胞生物學(xué)家 Rudolf Jaenisch 說(shuō)。Jaenisch 是第一批構(gòu)建出 iPS 細(xì)胞的科研人員之一。

　　青蛙的秘密

　　這一研究成果還可以幫助再生生物學(xué)家解答：兩棲動(dòng)物如何生長(zhǎng)出新的肢體這一問(wèn)題。鄧宏魁研究小組發(fā)現(xiàn)，一個(gè)多能性指示基因 Sall4 表達(dá)于 CiPS 細(xì)胞重編程過(guò)程中的極早期，在 iPS 細(xì)胞重編程過(guò)程中則非如此。相同的 Sall4 也參與了青蛙再生失去肢體的過(guò)程：在再生之前，肢體細(xì)胞會(huì)發(fā)生去分化（de-differentiate），這一過(guò)程與重編程類(lèi)似， Sall4 在這一過(guò)程的早期活化。

　　印第安納大學(xué) Anton Neff 說(shuō)：“這一研究發(fā)現(xiàn)為破譯導(dǎo)致 Sall4 表達(dá)的信號(hào)通路，提供了一個(gè)重要框架。”

　　Gladstone研究所重編程研究員丁勝（Sheng Ding）說(shuō)，該研究標(biāo)志著這一領(lǐng)域“重大的進(jìn)展”。但他也指出在這一化合物重編程方案廣泛應(yīng)用之前，研究小組還需證實(shí)它能夠?qū)θ祟?lèi)細(xì)胞起作用。包括利用RNA等在內(nèi)其他的策略也可以實(shí)現(xiàn)重編程，且相比最初的 iPS 生成技術(shù)擾亂基因的風(fēng)險(xiǎn)較小，并已被應(yīng)用于人類(lèi)。事實(shí)上，科學(xué)家們正在計(jì)劃對(duì)通過(guò)這樣的方法衍生出的 iPS 細(xì)胞開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

　　鄧宏魁利用他的方法已在人類(lèi)細(xì)胞中取得了一些進(jìn)展，但還需要對(duì)其進(jìn)行調(diào)整。“也許還需要一些其他的小分子，”他說(shuō)。

　　如果證實(shí)這一技術(shù)在人類(lèi)中安全且有效，它有可能能夠應(yīng)用于臨床。它沒(méi)有引起突變的風(fēng)險(xiǎn)，化合物自身似乎是安全的：其中有4個(gè)化合物已用于臨床。小分子可以很容易地穿過(guò)細(xì)胞膜，因此在啟動(dòng)重編程后可以將它們清除。