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    多年來，飲酒是否對(duì)丙型肝炎的抗病毒治療存在效果仍然存在強(qiáng)烈的爭論，人們?cè)噲D從分子機(jī)制來闡釋這種飲酒與丙型肝炎同時(shí)存在會(huì)產(chǎn)生對(duì)肝損害的協(xié)同效應(yīng)，但依舊無法完全闡明。本文將從流行病學(xué)，飲酒對(duì)丙型肝炎進(jìn)展和治療的影響，以及可能的協(xié)同機(jī)制這三方面進(jìn)行綜述。
 

    一、流行病學(xué)

    據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全球HCV感染率約為3%，地區(qū)差異較大，北美1%，北非10%。男性高于女性（2.5%vs.1.2%）。世界范圍估計(jì)有1億7千萬人感染HCV，其中75%成為慢性。我國抗HCV陽性率約為3.2%。各地也有一定差異，以長江為界，北方高于南方（3.6%vs.2.9%）。

    酒精性肝?。╝lcoholicliverdisease，ALD）是由大量飲酒所致的肝臟疾病。在德國近50%慢性肝病由酗酒引起，每年有超過18000人死于ALD。在中國，隨著生活水平的提高，每年人均飲酒量以400%的速度增長，有些地域甚至更多，酗酒相關(guān)疾病也迅速增長。

    調(diào)查發(fā)現(xiàn)，90%～100%的酗酒者會(huì)發(fā)展為酒精性脂肪肝，其中10%～35%進(jìn)展為酒精性脂肪性肝炎，8%～20%在10～20年進(jìn)展為酒精性肝硬化。據(jù)美國CDC報(bào)告，美國肝病患者中HCV感染占26%，酒精性肝病占24%，兩者并存在者占14%。

    二、飲酒對(duì)丙型肝炎的影響

    （一）飲酒對(duì)丙型肝炎進(jìn)展的影響

    飲酒對(duì)丙型肝炎進(jìn)展存在影響，主要證據(jù)來自三個(gè)方面：

    1.HCVRNA的量隨酒精攝入量增加而增加。Pessione等對(duì)233位丙型肝炎患者進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HCVRNA的量隨每周飲酒量的增加而升高（P＜0.0001）。Zhang等在HCV感染的Huh.8細(xì)胞培養(yǎng)基中分別加入0～100mmol的酒精，發(fā)現(xiàn)隨著酒精濃度的增加，HCVRNA的水平升高。

    2.飲酒加劇了丙型肝炎肝纖維化進(jìn)展。Poynard等對(duì)2000多名丙型肝炎患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，每天飲酒量>50g是纖維化進(jìn)展的***危險(xiǎn)因素（P＜0.001）。Harris等的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)每日飲酒>80g的丙型肝炎患者發(fā)生肝纖維化的相對(duì)危險(xiǎn)度為31.1，而單純丙型肝炎僅為7.1。Pessione等也發(fā)現(xiàn)纖維化評(píng)分隨每周飲酒量的增加而升高。

    3.飲酒大大加劇了肝細(xì)胞肝癌（hepatocellularcarcinomas，HCC）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Miyakawa等對(duì)114位因輸血感染丙型肝炎患者研究發(fā)現(xiàn)，飲酒患者HCC的發(fā)生率為60%，而非飲酒患者的發(fā)生率為31%（P＜0.05）。Kubo等對(duì)進(jìn)行HCC切除術(shù)的80位HCV感染者的肝組織病理進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)每日飲酒>86g的患者發(fā)生高分化癌的比例比不飲酒者低（5%vs.45%，P<0.0001）。每日飲酒>80g單獨(dú)造成HCC的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的5倍，HCV感染單獨(dú)造成HCC的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的20倍，飲酒與HCV感染同時(shí)存在造成HCC的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的100多倍。

    （二）飲酒對(duì)丙型肝炎治療的影響

    目前，對(duì)于飲酒是否會(huì)降低丙型肝炎抗病毒治療療效的觀點(diǎn)還不一致。Zhang和Mochida等分別在培養(yǎng)的細(xì)胞和丙型肝炎患者中證實(shí)了酒精能夠減弱IFN治療應(yīng)答。Mochida等研究確認(rèn)，非飲酒者對(duì)IFN治療的應(yīng)答率（包括生化學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答）是飲酒者的3倍。Ohnishi等則按丙型肝炎飲酒量不同分組，發(fā)現(xiàn)飲酒量越大IFN治療應(yīng)答率越低，不飲酒組、中度飲酒組、重度飲酒Ⅰ組（治療前戒酒超過6個(gè)月）、重度飲酒Ⅱ組（治療前剛剛戒酒）患者對(duì)IFN治療的完全應(yīng)答率分別為27.7%、25.0%、15.8%、0（不飲酒組與重度Ⅱ組比較P＜0.05）。

    然而，另外一些臨床調(diào)查與上述結(jié)果不同，未發(fā)現(xiàn)酒精對(duì)丙型肝炎治療應(yīng)答的影響。Costentin等對(duì)69例丙型肝炎患者的抗病毒治療效果進(jìn)行觀察，飲酒者與非飲酒者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為32.3%和25.8%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。Marcia等在421例丙型肝炎患者的調(diào)查也獲得了相同結(jié)果。

    三、可能的協(xié)同機(jī)制

    1.酒精通過激活NF-ΚB和**系統(tǒng)來加強(qiáng)HCV的**

    核因子ΚB（nuclearfactorΚB，NF-ΚB）是控制病毒**和細(xì)胞因子產(chǎn)生的重要轉(zhuǎn)錄核因子，酒精可能通過激活NF-ΚB調(diào)節(jié)HCV的**。Zhang等通過對(duì)HCV感染的Huh.8細(xì)胞觀察發(fā)現(xiàn)，使用NF-ΚB抑制劑不僅能夠逆轉(zhuǎn)酒精對(duì)HCVRNA表達(dá)的促進(jìn)作用，而且可以抑制酒精引起的NF-ΚB的激活。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其所孵育的Huh.8、Huh.7細(xì)胞均有**受體表達(dá)，同時(shí)使用納洛酮抑制**受體后，可明顯逆轉(zhuǎn)酒精升高的HCVRNA水平，并且抑制了酒精對(duì)NF-ΚB啟動(dòng)子的激活。Hou等發(fā)現(xiàn)酒精可以引起NF-ΚB遷移到核內(nèi)，NF-ΚBDNA綁定增加，從而調(diào)節(jié)HCV的**。

    2.脂質(zhì)代謝和NADH/NAD+比率改變影響HCV**

    Scott等發(fā)現(xiàn)抑制細(xì)胞色素P450（cytochromeP4502E1，CYP2E1）或者乙醛脫氫酶可以抑制酒精對(duì)HCV**的增強(qiáng)作用，同時(shí)酒精可以增加NADH/NAD+比率。除此外用他汀類藥物抑制宿主的甲戊二羥酸途徑及脂肪酸合成可以削弱酒精引起的HCV**加強(qiáng)；反之，抑制β氧化可以促進(jìn)HCV的**。外源性及內(nèi)源性活性氧可以抑制基因2a型和基因1b型HCV的**。因此表明脂質(zhì)代謝和NADH/NAD+比率改變比氧化應(yīng)激對(duì)HCV**的影響更大。

    3.TLR-4依賴機(jī)制及其下游的胚胎干細(xì)胞關(guān)鍵蛋白在HCV和酒精聯(lián)合肝損傷中扮演重要角色

    Keigo等證明了NS5A和酒精可以通過加強(qiáng)和（或）持續(xù)激活TLR4信號(hào)通路共同引起肝細(xì)胞損傷及轉(zhuǎn)化，這是由于HCVNS5A誘導(dǎo)的TLR-4通路和內(nèi)毒素血癥與飲酒相關(guān)。另外，胚胎干細(xì)胞關(guān)鍵蛋白（Nanog）作為TLR4的下游基因，與肝臟腫瘤的形成密切相關(guān)，但它不能單獨(dú)致瘤，而是TLR4依賴的重要致瘤基因。

    4.酒精通過上調(diào)miR-122、GW182和HSP90增加HCV的**

    最近許多實(shí)驗(yàn)都證明GW小體（Gwbodies，GWB）相關(guān)蛋白是參與HCV**的一種重要的宿主蛋白。Hou等發(fā)現(xiàn)HCV感染的Huh7.5細(xì)胞暴露在25mmol的酒精中，GWB的重要標(biāo)志物GW182蛋白及其mRNA水平均上調(diào)，同時(shí)促進(jìn)HCVRNA水平上升；在使用iRNA敲除GW182后，酒精引起的HCVRNA及蛋白的升高得到明顯抑制，并且miR-122水平顯著降低；而過表達(dá)GW182后，miR-122水平升高，HCV**增強(qiáng)，這表明酒精可以通過上調(diào)GW182來增強(qiáng)miR-122的表達(dá)，從而增強(qiáng)HCV**及其蛋白水平。另外，Hou還發(fā)現(xiàn)GW182與HCV蛋白NS3、core、NS5產(chǎn)生免疫共沉淀反應(yīng)，推測GW182增強(qiáng)HCV**的另一機(jī)制是參與組成膜相關(guān)復(fù)合體。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中能夠維持蛋白穩(wěn)定性的熱休克蛋白（heatshockprotein90，HSP90）與GW182蛋白共定位，所以推測HSP90可以通過穩(wěn)定miR-122-GW182復(fù)合物來加強(qiáng)該復(fù)合物與HCVUTR結(jié)合，使HCVRNA水平上升。

    5.酒精上調(diào)miR-122，同時(shí)下調(diào)CyclinG1，以增強(qiáng)HCV的**。

    研究發(fā)現(xiàn)在肝臟細(xì)胞或肝臟來源的細(xì)胞系中，miR-122與細(xì)胞周期蛋白G1（CyclinG1）mRNA的3’端非編碼區(qū)域（3’UTR）結(jié)合，通過調(diào)節(jié)CyclinG1在肝臟中發(fā)揮作用。在對(duì)HCV感染的Huh7.5細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，Hou等發(fā)現(xiàn)酒精可明顯升高miR-122水平，miR-122表達(dá)與CyclinG1表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。并首次指出miR-122上調(diào)與CyclinG1下調(diào)對(duì)HCV**具有促進(jìn)作用。抑制CyclinG1表達(dá)可顯著增強(qiáng)HCV**及HCVNS3蛋白的表達(dá)，而過表達(dá)CyclinG1則明顯抑制HCV**。這表明miR-122能夠通過下調(diào)其靶基因CyclinG1的表達(dá)，從而促進(jìn)HCV的**。

    總體而言，酒精與HCV的協(xié)同損害機(jī)制不可能是單一的，必然是各個(gè)途徑相互作用相互影響的網(wǎng)狀系統(tǒng)。隨著分子機(jī)制的日益明朗，對(duì)于指導(dǎo)臨床治療將有著更加深遠(yuǎn)的意義。