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idelalisib和利妥昔單抗治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病

2014-02-20 10:52 閱讀:2585 來(lái)源:醫(yī)脈通 作者:孫福慶 責(zé)任編輯:云霄飄逸
[導(dǎo)讀] 性淋巴細(xì)胞性白血病的標(biāo)準(zhǔn)治療方式包括聯(lián)合嘌呤類(lèi)似物、烷化劑、和單克隆抗體。對(duì)于無(wú)并存癥的年輕患者而言,上述治療方案可帶來(lái)持久的高緩解率,但毒副作用同樣不容忽視。而復(fù)發(fā)慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者因抵抗性的產(chǎn)生或持久的毒副作用或既往治療等原因接下

    慢性淋巴細(xì)胞性白血病的標(biāo)準(zhǔn)治療方式包括聯(lián)合嘌呤類(lèi)似物、烷化劑、和單克隆抗體。對(duì)于無(wú)并存癥的年輕患者而言,上述治療方案可帶來(lái)持久的高緩解率,但毒副作用同樣不容忽視。而復(fù)發(fā)慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者因抵抗性的產(chǎn)生或持久的毒副作用或既往治療等原因接下來(lái)面對(duì)的選擇非常小。對(duì)于老年患者和有并存疾病的患者尤其突出。

    B細(xì)胞受體信號(hào)通路在慢性淋巴細(xì)胞性白血病的病理學(xué)過(guò)程中起到重要作用。B細(xì)胞受體相關(guān)信號(hào)通路部分由活化的PI3Kδ-delta調(diào)控。后者是4種催化亞型(p110α,β,γ,和δ)之一,它們?cè)诮M織細(xì)胞中的表達(dá)差異很大,在淋巴細(xì)胞中PI3Kδ呈高表達(dá),其最關(guān)鍵的亞型與慢性淋巴細(xì)胞性白血病惡性表型相關(guān)。

    它活化絲氨酸-蘇氨酸激酶AKT及mTOR,并對(duì)細(xì)胞代謝、遷移、生存、增殖及分化產(chǎn)生調(diào)控作用。其他的表面受體(CXCR4,16CD40,17和CD49d18)或在慢性淋巴細(xì)胞性白血病病理生理學(xué)過(guò)程中也起到重要作用,并且部分是通過(guò)PI3Kδ誘導(dǎo)信號(hào)通路。

    Idelalisib是一種潛在的口服選擇性PI3Kδ小分子抑制劑。在1期研究中,idelalisib(單藥或與其他藥物聯(lián)合治療,包括利妥昔單抗)治療復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者產(chǎn)生了顯著的臨床活性,毒副作用也可接受?;谶@些令人鼓舞的結(jié)果,研究者展開(kāi)了此項(xiàng)3期、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn),探討了idelalisib聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者的效果。威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)博士Richard等人的一項(xiàng)相關(guān)研究日前發(fā)表于國(guó)際權(quán)威雜志NEJM2014年1月份在線(xiàn)版。

    該項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、3期研究中,研究者評(píng)估了一種口服磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-delta抑制劑藥物—idelalisib聯(lián)合利妥昔單抗VS利妥昔單抗加安慰劑治療的有效性和安全性。

    研究者對(duì)220例腎功能低下、既往治療誘導(dǎo)骨髓抑制或有主要并存疾病的患者隨機(jī)分組,分別接受利妥昔單抗加idelalisib(劑量為150mg)或安慰劑每日兩次治療。試驗(yàn)主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存。在預(yù)設(shè)中期分析中,試驗(yàn)組表現(xiàn)出的壓倒性有效性?xún)?yōu)勢(shì),在數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會(huì)推薦下試驗(yàn)提前中止。

    患者被隨機(jī)分配到接受利妥昔單抗(375mg/m2每?jī)芍?次劑量,隨后500mg/m2每4周3次劑量)加idelalisib150mg每天兩次(n=110)或安慰劑每天兩次(n=110)。

    聯(lián)合治療組和利妥昔單抗組具有一般平衡的年齡(兩組的中位年齡均為71歲),Rai分級(jí)為(1或2為31%vs26%,3或4為64%vs65%),慢性淋巴細(xì)胞白血病程度為(一般都平衡的任何級(jí)和≥3級(jí)貧血在75%和72%,6%和11%;中性粒細(xì)胞減少34%和35%,17%和16%;血小板減少62%和29%,61%和16%)。

    中位絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(31,960和30,880/?L),中位估計(jì)肌酐清除率(62比67毫升/分鐘),遺傳因素(未突變IGHV為83%和85%,17p缺失或TP53突變?yōu)?2%和45%),平均累積病評(píng)定量表得分(兩組均為8),之前慢性淋巴細(xì)胞性白血病的治療(在這兩組中治療藥物的中位數(shù)為3,利妥昔單抗為91%和88%,環(huán)磷酰胺為64%和70%,氟達(dá)拉濱為56%和64%,苯達(dá)莫司汀為58%和54%,苯丁酸氮芥為31%比22%)。

    結(jié)果顯示,安慰劑組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.5個(gè)月,idelalisib治療組未得出這一數(shù)據(jù)。接受idelalisib治療的患者與接受安慰劑治療的患者相比,前者總緩解率(81%vs.13%),第12個(gè)月時(shí)的總生存率(92%vs.80%)得到改善。利妥昔單抗加idelalisib治療組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為40%,利妥昔單抗加安慰劑治療組的這一數(shù)據(jù)為35%.

    數(shù)據(jù)和安全監(jiān)控委員會(huì)基于聯(lián)合治療的顯著療效建議該項(xiàng)試驗(yàn)在第一預(yù)先設(shè)定的中期分析中止。此時(shí),聯(lián)合治療組81%患者和利妥昔單抗組52%患者仍接受研究藥物。

    在24周,聯(lián)合治療組未達(dá)到中位無(wú)進(jìn)展生存,而利妥昔單抗組中位無(wú)進(jìn)展生存為5.5個(gè)月(校正風(fēng)險(xiǎn)比[HR]=0.15,P<0.001)。在預(yù)先設(shè)定的所有亞組中IGHV突變狀態(tài),17p缺失或TP53突變,17p缺失,性別,年齡聯(lián)合治療組效果相似和顯著。

    聯(lián)合治療組和利妥昔單抗組的客觀應(yīng)答率(所有部分緩解)分別為81%和13%.12個(gè)月總生存率兩組分別為92%和80%.

    不良事件


    聯(lián)合治療組中任何等級(jí)的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為發(fā)熱,乏力,惡心,寒戰(zhàn),腹瀉和輸液有關(guān)的反應(yīng),利妥昔單抗組為乏力,咳嗽,惡心和呼吸困難。≥3級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為56%和48%,聯(lián)合治療組和利妥昔單抗組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(34%和22%),血小板減少(10%和16%),貧血(5%比和14%),以及ALT/AST升高(5%和1%)。

    兩組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為40%和35%,其中最常見(jiàn)的是肺炎(6%和8%),發(fā)熱(6%和3%),和發(fā)熱***粒細(xì)胞減少(5%和6%)。不良反應(yīng)導(dǎo)致研究藥物停藥兩組發(fā)生率分別為8%和10%,聯(lián)合治療組為胃腸道和皮膚疾?。?%),利妥昔單抗組為感染和呼吸系統(tǒng)疾病(為7%)。

    研究得出如下結(jié)論:idelalisib加利妥昔單抗聯(lián)合治療與利妥昔單抗加安慰劑治療相比,前者可改善不能承受化療的復(fù)發(fā)性慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者的無(wú)進(jìn)展生存、緩解率及總生存。

 


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