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    作者：南京鼓樓醫(yī)院    施曉雷  韓冰  丁義濤

    導讀：我國是乙肝大國，乙型肝炎病毒攜帶者約占世界總數(shù)的三分之一，其中相當一部分患者會逐步發(fā)展成急性或慢性肝炎、肝硬化甚至肝癌，最終發(fā)展為肝功能衰竭。然而，由于供體器官嚴重短缺等多種原因，目前僅少部分肝功能衰竭患者獲得肝移植機會。因此，能夠取代部分肝臟功能的人工肝支持系統(tǒng)得以迅速發(fā)展。

    人工肝支持系統(tǒng)包括非生物人工肝（ALS）和生物人工肝（BAL）。前者不含生物組分，主要利用濾過和吸附原理清除毒素，類似于血液透析治療。但ALS不能完全替代肝臟，這就促使肝病工作者致力于含有生物成分，能夠綜合發(fā)揮肝臟氧化脫毒、生物轉(zhuǎn)化、分泌與合成等功能的BAL研究。

    BAL核心元件一：生物反應(yīng)器

    生物反應(yīng)器是BAL核心組成部分，理想BAL反應(yīng)器應(yīng)能達到：①為肝細胞提供良好的長期生長代謝環(huán)境；②能發(fā)揮必需的肝臟功能；③體積小，死腔少。就結(jié)構(gòu)而言，目前生物反應(yīng)器分以下4種。

    中空纖維管式  中空纖維管分為內(nèi)腔和外腔，一般將肝細胞黏附生長于外腔，內(nèi)腔有血漿通過，是目前應(yīng)用最多的一類反應(yīng)器。中空纖維管反應(yīng)器最大優(yōu)點是較大的表面積/體積比，便于代謝物轉(zhuǎn)運，且保持最小死腔。但由于肝細胞在反應(yīng)器中分布不均，易造成細胞活力下降。

    單層/多層平板式  該反應(yīng)器是將肝細胞直接種植于平板上，優(yōu)點是細胞分布均勻，微環(huán)境一致，但表面積與體積之比下降。本中心在國內(nèi)第一個自主研發(fā)新型多層平板型生物反應(yīng)器。反應(yīng)器大致由三部分組成：多層平板、中空支架和外殼。本反應(yīng)器特點為：①體積僅480ml,對人體血液動力學無影響；②能承載1010量級細胞，滿足臨床治療要求。此外，每層平板采用電紡方式引入殼聚糖納米纖維支架，促進肝細胞與材料間的黏附力，保證細胞數(shù)量及其功能維持。

    灌流床/支架式  該生物反應(yīng)器提供固相載體使肝細胞黏附固定，肝細胞黏附并生長于孔隙中，大大降低因介質(zhì)流動而造成的剪切力損傷，細胞可維持較高功能活力，輻流式反應(yīng)器即采用此種構(gòu)型，其缺點是灌注不均一，易堵塞。

    微囊懸液式  該生物反應(yīng)器是將肝細胞用一種半透膜材料包裹，制成多孔微囊，然后進行灌注培養(yǎng)。其優(yōu)點是所有細胞具有相同微環(huán)境，有大量細胞培養(yǎng)空間，減少了免疫反應(yīng)發(fā)生。缺點是細胞穩(wěn)定性差，物質(zhì)交換能力受限。

    BAL核心元件二：細胞材料

    細胞材料是BAL的核心部分，細胞在生物反應(yīng)器內(nèi)的活性及自身功能在很大程度上決定了BAL的治療作用。

    人體肝細胞是上皮細胞源性，需要實質(zhì)細胞之間以及與非實質(zhì)細胞的接觸發(fā)揮作用，現(xiàn)有BAL裝置無法完全模擬肝細胞在體內(nèi)的微環(huán)境。在BAL使用時的肝細胞大多功能低下，關(guān)鍵酶活性喪失，嚴重影響B(tài)AL效能的發(fā)揮。

    理想的細胞來源應(yīng)該是功能上接近在體肝細胞，來源廣泛且臨床應(yīng)用時無免疫排斥反應(yīng)及疾病傳播的可能。因此，尋找一種能在BAL中具有高活性、高穩(wěn)定性的細胞系，是目前亟待解決的問題。

    人類原代肝細胞  自體肝細胞理論上講不會發(fā)生免疫排斥反應(yīng)，是理想的BAL細胞來源。但臨床上終末期肝病患者自身病態(tài)肝細胞數(shù)量和質(zhì)量均不能滿足BAL肝細胞的要求，不可能作為BAL的細胞來源。

    同種異體肝細胞是另一類較好的細胞來源，但因來源有限、同種異體存有免疫排斥及從人類組織中提取可能會傳播一些疾病，目前已基本被摒棄。

    永生化肝細胞  這類細胞采用成人肝細胞作為源細胞，免疫排斥反應(yīng)小，但肝功能保留不全，還存在致癌及病毒感染風險。

    肝細胞株  在體外具有無限生長潛能的肝細胞株被證實是BAL一個有希望的細胞來源。這些細胞大多是從人類肝臟腫瘤細胞分化而來，而且在體外培養(yǎng)時顯示出了很好的耐受性。

    HepG2、C3A細胞株是腫瘤源性的肝細胞株，具有無限增殖能力，在體外培養(yǎng)顯示出良好的活性及穩(wěn)定性，且具有正常肝細胞的絕大多數(shù)功能，如白蛋白合成、P450活性及尿素代謝能力。但C3A細胞本身的代謝解毒能力較弱，且作為腫瘤源性細胞株，理論上仍存在腫瘤定植可能。

    異種肝細胞  異種肝細胞是指由各種動物肝臟分離而來的，其優(yōu)勢在于細胞來源穩(wěn)定、分離獲取方便且價格低廉。豬肝細胞是目前BAL基礎(chǔ)研究與臨床試驗中應(yīng)用最為廣泛的一種動物源肝細胞。

    本中心從方便、實用、高效等原則出發(fā)，選擇異種豬細胞作為新型BAL支持系統(tǒng)的細胞來源。

    干細胞  干細胞是另一類很有希望的BAL細胞來源，在去分化狀態(tài)下無限增值，而且具有良好的分化能力，多種起源的干細胞在組織動員方面顯示有一定的前景，特別是在BAL.

    但是，目前應(yīng)用于BAL的干細胞還處于未成熟階段。其存在問題是還沒有一種完全有效的純化和鑒別干細胞的方法，且目前尚無法使干細胞在體外擴增至1010數(shù)量級，這是其應(yīng)用最大的“瓶頸”.

    BAL臨床應(yīng)用前景和面臨難題

    BAL的臨床應(yīng)用前景是令人鼓舞的，但其廣泛應(yīng)用仍須努力攻克許多難題，如最佳細胞來源、體外細胞長期穩(wěn)定性和活性的提高、生物反應(yīng)器重建肝臟三維結(jié)構(gòu)等。

    現(xiàn)有生物反應(yīng)器設(shè)計只能體現(xiàn)肝細胞實質(zhì)細胞和細胞外基質(zhì)的相互作用，而忽視了非實質(zhì)細胞的重要性。共培養(yǎng)策略可能是一個比較有前途的開拓領(lǐng)域，特別是肝細胞和非實質(zhì)細胞的共培養(yǎng)可以提高細胞與細胞之間的相互作用。

    肝臟中的肝細胞面臨著氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的濃度梯度，而這個梯度是隨著其與門靜脈距離改變而變化，正是由于存在這一梯度，肝細胞顯示了不同功能。為肝細胞可以繼續(xù)發(fā)揮在正常肝臟中的所有功能，未來的生物反應(yīng)器可能需要重建這種微環(huán)境。

    隨著生物工程技術(shù)的不斷創(chuàng)新，未來的生物反應(yīng)器應(yīng)該最大化轉(zhuǎn)化營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，這就需要發(fā)展一種稱為三維立體***，重建肝臟三維立體構(gòu)象，并能精確定位細胞位置。

    最終，理想的生物人工肝應(yīng)該是由可完全吸收的生物人工肝置入性裝置來實現(xiàn)永久的肝臟替代作用。