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    作者：劉瀟衍，李峻嶺  中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

    在我國，肺癌發(fā)病率位居惡性腫瘤首位，約為46.08/10萬，占所有惡性腫瘤19.59%,新發(fā)病例約61萬。肺癌同樣位居惡性腫瘤死亡原因首位，占所有惡性腫瘤死亡的24.87%,年死亡約49萬例次，死亡率為37.00/10萬[1].由于缺乏早期發(fā)現(xiàn)的有效手段，多數(shù)患者就診時(shí)已是晚期，全身治療是主要的治療方式。根據(jù)肺癌的病理學(xué)特點(diǎn)，將其分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC），NSCLC又可大致分為肺鱗癌（squamous lung cancer）和非鱗癌非小細(xì)胞肺癌（non-squamous non-small cell lung cancer,non-sqNSCLC）。隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的不斷深入，晚期肺癌尤其是non-sq NSCLC,在靶向治療和免疫治療方面取得了巨大成功，為臨床治療提供了更多的選擇，延長了患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）和總生存期（overall survival,OS），提高了患者的生存質(zhì)量（quality of life,QoL）。本文將結(jié)合近期臨床研究對晚期NSCLC的治療選擇做一綜述。

    1 NSCLC的一線治療

    近年來發(fā)現(xiàn)了一系列與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的驅(qū)動基因突變，并以這些突變基因的蛋白產(chǎn)物作為治療靶點(diǎn)，進(jìn)行針對性的個(gè)體化靶向治療。目前臨床上，表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor,EGFR）和棘皮動物微管結(jié)合蛋白4與間變淋巴瘤激酶融合基因（echinoderm microtubule-associated protein-like4-anaplasticlymphomakinase,EML4-ALK）是研究證據(jù)較多的治療靶點(diǎn)。對于晚期non-sqNSCLC患者，應(yīng)該在治療之前常規(guī)進(jìn)行EGFR基因和ALK基因的檢測，為制定治療方案提供依據(jù)?，F(xiàn)將從EGFR敏感性突變、ALK融合基因陽性和驅(qū)動基因狀態(tài)不明的NSCLC三種情況論述。

    1.1 EGFR敏感性突變NSCLC的一線治療

    NSCLC驅(qū)動基因的研究中，最早發(fā)現(xiàn)的基因突變靶點(diǎn)是EGFR基因突變。與高加索人群相比，更多的東亞患者可以從EGFR突變基因的靶向治療中獲益。PIONEER 研究結(jié)果顯示，51.4%未經(jīng)過選擇的亞裔晚期肺腺癌患者具有EGFR 基因的敏感突變；而在西方人群中，僅有17%的晚期肺腺癌患者具有EGFR基因的敏感突變[2].小分子酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI）的出現(xiàn)極大地改善了EGFR基因敏感性突變NSCLC患者的生存質(zhì)量和總生存期。

    對于存在EGFR敏感突變的初治患者，IPASS研究顯示一線吉非替尼治療組患者的PFS和生存質(zhì)量明顯優(yōu)于化療組；由于后續(xù)交叉入組，兩組患者OS未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而EGFR敏感突變陰性的患者中，化療組患者PFS明顯長于吉非替尼組[3].后續(xù)WJTOG3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、LUX-Lung 3、LUX-Lung 6等研究均證明了對于EGFR敏感性突變的患者，EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）在PFS、生存質(zhì)量以及耐受性方面均優(yōu)于化療[4-9],提示EGFR-TKI可以做為EGFR敏感突變的晚期肺腺癌患者的一線治療。

    隨著新的EGFR-TKI不斷研發(fā)，EGFR敏感突變患者的治療有了更多的選擇。2015年ASCO會議公布了AURA研究納入60例EGFR突變（exon 19缺失為37%,L858R為40%,其他EGFR敏感突變?yōu)?%,耐藥突變T790M 為8%）的晚期NSCLC患者，一線接受80 mg和160 mg qd兩個(gè)劑量組的AZD9291治療，客觀緩解率達(dá)73%,疾病控制率為97%.截止到隨訪數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)有患者最長緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到13.8個(gè)月，3、6、9個(gè)月的PFS率分別為93%、87%、81%;有待研究結(jié)果在臨床的進(jìn)一步評價(jià)。

    但需要強(qiáng)調(diào)的是，盡管臨床研究證實(shí)AZD9291等三代EGFR-TKI一線治療有效率較高，但這并不意味著三代EGFR-TKI一線使用會給患者帶來絕對獲益。對一代EGFR-TKI敏感的人群一線選用易瑞沙、特羅凱或凱美納，耐藥后再使用三代EGFR-TKI,理論上此類患者可以獲得更長的OS,或許是更合理的選擇。腫瘤的內(nèi)科治療要建立整體觀，從全程考慮，以動態(tài)的、發(fā)展的眼光，在合適的時(shí)間窗使用合適的藥物。

    1.2 ALK融合基因陽性NSCLC的一線治療

    人類2號染色體短臂倒位，重排為EML4-ALK融合基因，造成棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4（EML4）編碼蛋白N-末端部分融合至間變淋巴瘤激酶（ALK）的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致異常酪氨酸激酶表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖侵襲[10].在NSCLC患者中ALK 基因突變的存在通常與EGFR/KRAS 基因突變互斥（少數(shù)情況下存在雙驅(qū)動突變基因共存），ALK融合基因陽性患者的臨床病理特征通常為年輕患者、既往不/輕度吸煙、腺癌（印戒細(xì)胞型或腺泡型）[11].基礎(chǔ)研究證明ALK激酶抑制劑可以使腫瘤細(xì)胞在G1——S期停滯，同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[12].

    對于ALK基因突變陽性的NSCLC患者一線治療首選克唑替尼。Ⅲ期臨床研究PROFILE1014證明了一線使用克唑替尼對比化療，ALK基因突變陽性患者獲得明顯生存獲益和生存質(zhì)量提高[13].另一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究PROFILE1007對比分析了克唑替尼和培美曲塞或西他賽二線治療ALK陽性晚期NSCLC患者療效及安全性，結(jié)果證明克唑替尼可以提高有效率，延長PFS[14].

    1.3 驅(qū)動基因狀態(tài)不明NSCLC的一線治療

    現(xiàn)有臨床研究證明，驅(qū)動基因狀態(tài)不明的晚期NSCLC患者，一線化療方案首選含鉑（順鉑或卡鉑）的雙藥方案；對于腺癌優(yōu)選培美曲塞聯(lián)合鉑類，對于鱗癌優(yōu)選吉西他濱聯(lián)合鉑類。對于腫瘤負(fù)荷較大、進(jìn)展迅速的患者，可以考慮化療基礎(chǔ)上加用抗血管生成藥物如貝伐單抗，或加用EGFR單抗如西妥昔單抗、necitumumab等。

    Ⅲ期ISCAN（CTONG-1102）研究納入初治的ⅢB或Ⅳ期中國肺腺癌患者，這些患者均為非吸煙人群、EGFR突變狀態(tài)未知，首次接受2個(gè)周期的吉西他濱加卡鉑（GC）后，隨機(jī)分組，接受4周1個(gè)周期、在第15至25天時(shí)給予吉非替尼的GC治療或4周1個(gè)周期的GC單用療法。在疾病無進(jìn)展的情況下，化療最長只能繼續(xù)4個(gè)周期，之后患者繼續(xù)接受吉非替尼或接受觀察直至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可接受的治療毒性。研究結(jié)果顯示，插入并維持吉非替尼治療組相比于化療組，中位PFS 顯著延長（10.0 vs. 4.4 個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比0.475,95%CI 0.349——0.646;P<0.000 1），入組患者耐受性良好。目前該研究亞組分析結(jié)果未知，無法獲知接受化療和EGFR-TKI 交替使用的患者EGFR的突變比率，所以要慎重對待該研究結(jié)果。但同時(shí)該研究也提醒進(jìn)一步探索對于EGFR敏感性突變的患者，先化療后EGFR-TKI/先EGFR-TKI 后化療的序貫治療模式和化療與EGFR-TKI 交替使用模式，何種治療模式可以延緩耐藥，給患者帶來更長的生存獲益。

    2 維持治療

    數(shù)項(xiàng)臨床研究證明，一線化療4——6個(gè)周期后，PR/SD的患者進(jìn)行維持治療可以帶來生存獲益[15-17].維持治療有4種選擇：1）單藥維持化療（同藥或換藥維持）；2）一線加用貝伐單抗的患者，維持治療選用貝伐單抗單藥維持；3）單藥化療聯(lián)合貝伐單抗維持治療；4）EGFR-TKI維持治療。

    對于一線化療開始后發(fā)現(xiàn)EGFR敏感性突變或者ALK融合基因陽性的患者，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為在患者耐受尚可的情況下，化療4——6個(gè)周期后，開始EGFR激酶抑制劑或者ALK激酶抑制劑的維持治療。

    對于驅(qū)動基因狀態(tài)未明的患者，既往臨床研究已經(jīng)證實(shí)，一線化療方案中的同藥維持或者換藥維持治療可以帶來獲益。對于一線接受化療聯(lián)合西妥昔單抗治療的患者，從FLEX研究中可以看到，維持治療可以選擇西妥昔單抗直至疾病進(jìn)展[18];對于一線接受化療聯(lián)合貝伐單抗的患者，維持治療是選擇化療藥單藥、貝伐單抗單藥、亦或是二者聯(lián)合，仍存在爭議。2013年兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（PointBreak研究和AVAPERL研究）提示，維持治療選擇細(xì)胞毒藥物聯(lián)合貝伐單抗對比單藥貝伐單抗可以帶來PFS上的輕微獲益，但OS無顯著性差異[19-20].正在進(jìn)行中的ECOG 5508研究或許可以進(jìn)一步說明維持治療的最佳模式，該研究入組患者接受卡鉑、紫杉醇和貝伐單抗一線治療后，分別單藥紫杉醇、單藥貝伐單抗、紫杉醇和貝伐單抗聯(lián)合維持治療。

    3 后線治療

    3.1 EGFR-TKI耐藥后治療選擇

    接受EGFR-TKI治療的患者最終均會出現(xiàn)耐藥[21],其耐藥機(jī)制分為以下幾類：1）EGFR基因自身的二次突變，如20 號外顯子T790M突變。2）EGFR下游信號通路靶點(diǎn)的繼發(fā)突變，如BRAF、PIK3CA 基因突變。3）旁路的激活，如MET擴(kuò)增、HER-2擴(kuò)增、IGFR過表達(dá)、AXL過表達(dá)等。4）PTEN基因表達(dá)的缺失。5）此外，耐藥后再次組織活檢，病理形態(tài)學(xué)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞形態(tài)從NSCLC轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌[22-24].

    臨床上對于一代EGFR-TKI耐藥有以下幾種治療選擇：1）在患者一般狀況尚可的情況下，選擇含鉑的雙藥化療。值得注意的是在二線化療耐藥后，對一線EGFR-TKI應(yīng)答較好的患者可以再次使用一線EGFR-TKI,部分患者仍會有效。Sequist等[25]曾報(bào)道患者在EGFR-TKI耐藥后進(jìn)行腫瘤組織活檢發(fā)現(xiàn)EGFR T790M突變，部分患者接受放化療進(jìn)展后再次活檢發(fā)現(xiàn)EGFR敏感性突變，重新使用EGFR-TKI后獲得較好療效。此外還需要關(guān)注的是IMPRESS研究結(jié)果。該研究嘗試在EGFR-TKI 進(jìn)展后持續(xù)應(yīng)用TKI的基礎(chǔ)上加用化療藥物，結(jié)果顯示EGFR-TKI聯(lián)合化療較單純化療縮短了患者OS,該研究說明TKI 進(jìn)展后，若開始二線化療，則應(yīng)停止EGFR-TKI繼續(xù)治療[26].同時(shí)需要注意的是另一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（**RATION研究），結(jié)果表明在RECIST評估進(jìn)展后繼續(xù)應(yīng)用厄洛替尼可將PFS再延長3.1個(gè)月，未明顯增加不良反應(yīng)，這提示對于EGFR-TKI出現(xiàn)耐藥后進(jìn)展緩慢、耐受性好的患者可以繼續(xù)使用EGFR-TKI維持治療一段時(shí)間。2）嘗試使用三代EGFR-TKI 抑制劑，如AZD9291、CO-1686等[27-28].一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期研究納入血漿中或腫瘤組織證實(shí)EGFR T790M 突變的NSCLC 患者，接受不同劑量組的CO-1686（Rociletinib），研究結(jié)果顯示腫瘤組織T790M 檢測陽性的患者其客觀緩解率可以達(dá)60%,疾病控制率達(dá)90%,PFS達(dá)8.0個(gè)月，無腦轉(zhuǎn)移史的患者PFS長達(dá)10.3個(gè)月，發(fā)生率>10%的3/4級治療相關(guān)不良反應(yīng)為高血糖癥，但經(jīng)口服藥物對癥處理可控；對于血漿中T790M 突變陽性的患者，接受Rocletinib的客觀緩解率可以達(dá)到50%以上；血漿中T790M突變陽性、組織T790M突變陰性的患者，該藥的有效率約為32%——39%[27].雖然三代EGFR-TKI抑制劑可以克服一代TKI耐藥，但筆者認(rèn)為若患者一般情況尚可，一代TKI耐藥后建議進(jìn)行化療，以最大程度恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對EGFR-TKI的敏感性。3）再次活檢，尋找繼發(fā)突變靶點(diǎn)，與其他靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用，對下游突變位點(diǎn)或旁路突變位點(diǎn)進(jìn)行橫向或垂直打擊[29].4）免疫治療。

    3.2 克唑替尼耐藥后治療選擇

    持續(xù)應(yīng)用克唑替尼后患者同樣會出現(xiàn)耐藥，目前研究發(fā)現(xiàn)克唑替尼的耐藥機(jī)制包括：1）ALK蛋白激酶結(jié)構(gòu)域的二次突變，常見位點(diǎn)包括L1196M、G1269A等[30-31],值得注意的是G1202R突變，該突變使得腫瘤對二代ALK抑制劑耐藥[32].2）ALK融合基因的擴(kuò)增[33].3）細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路旁路的激活，如EGFR、KIT、IGF1R（insulin-like growth factor-1 receptor）等通路的激活[30,34-35].所以對于克唑替尼耐藥后的治療策略有：1）進(jìn)行化療。有報(bào)道部分患者在化療進(jìn)展后重新應(yīng)用克唑替尼會有效，這與EGFR-TKI相似[36].2）選用二代ALK抑制劑，如ceritinib、alectinib等。臨床研究報(bào)道二代ALK-TKI對ALK基因重排的NSCLC患者有效，并且能夠克服克唑替尼耐藥[37-38].3）ALK抑制劑與其他信號通路靶點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，聯(lián)合打擊。4）免疫治療。

    3.3 尋找少見驅(qū)動基因突變靶點(diǎn)

    目前基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)NSCLC存在一些除EGFR和ALK 外的少見驅(qū)動基因突變，如ROS-1 融合基因、C-met基因擴(kuò)增、HER-2基因擴(kuò)增或突變、BRAF基因突變、RET基因突變等。

    3.3.1 ROS1染色體易位 ROS1是一種跨膜受體酪氨酸激酶。編碼ROS1的原癌基因c-ros所在染色體的易位可以激活ROS1 激酶活性。ROS-1融合基因在NSCLC 患者中陽性比率較低，占1%——2%[39].ROS-1融合基因患者與ALK融合基因患者具有相似的臨床病理特征：無吸煙史、年輕、腺癌[40].臨床研究顯示克唑替尼對ROS1陽性的NSCLC有效，其ORR約為56%[41].

    3.3.2 MET過表達(dá)  MET是一種酪氨酸激酶受體，其過度激活與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后與轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，酪氨酸激酶的過度激活，導(dǎo)致其下游信號途徑的激活，最終導(dǎo)致細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、增殖和抵抗細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞存活、引起腫瘤轉(zhuǎn)移、血管生成及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）等。約7%NSCLC患者可出現(xiàn)MET的過表達(dá)[42].研究數(shù)據(jù)表明克唑替尼治療MET過表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌可有33%的反應(yīng)率。而對于MET高度過表達(dá)的患者，反應(yīng)率為67%[43].

    3.3.3 HER-2基因突變  HER-2基因異常在NSCLC表現(xiàn)為突變、擴(kuò)增和蛋白過表達(dá)三種形式。HER2基因突變在NSCLC中的發(fā)生率約2%——4%,多數(shù)突變類型為20外顯子的插入突變[44].HER2蛋白過表達(dá)在NSCLC中發(fā)生率約59%,其中免疫組織化學(xué)（2+/3+）的比率約5%——20%（在肺腺癌中可達(dá)30%）。患者的臨床病理特點(diǎn)包括：女性、非吸煙者、腺癌[44].與乳腺癌不同，NSCLC中HER2蛋白過表達(dá)與HER2基因擴(kuò)增無明顯關(guān)系，很多免疫組織化學(xué)檢測陽性（2+）的NSCLC 患者中，HER2 FISH 檢測無擴(kuò)增。此外，HER2 突變與HER2 擴(kuò)增或蛋白過表達(dá)亦無明顯關(guān)系。一項(xiàng)納入103例HER2基因擴(kuò)增或蛋白過表達(dá)的臨床研究提示部分HER2 IHC2,3+/FISH-的患者或許能從含曲妥珠單抗/拉帕替尼的治療中獲益[45].另外一項(xiàng)納入65 例HER2 突變肺癌患者的研究顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合化療和阿法替尼單藥治療的DCR 分別是96%（n=15）和100%（n=4），但是拉帕替尼（n=2）和masatinib（n=1）無效[46].

    3.3.4 RAS-RAF-MAPK 信號通路異常  RAS 家族包括KRAS、NRAS和HRAS,屬于GTP結(jié)合蛋白，具有GTP酶活性。KRAS突變大約見于25%的肺腺癌和5%的肺鱗癌，更多見于吸煙者[47].但對于RAS突變位點(diǎn)，至今尚無有效的抑制劑。RAS下游信號靶點(diǎn)BRAF突變亦多見于有吸煙史的人群，在肺腺癌中突變率約6%,在肺鱗癌中突變率約4%,常見的突變位點(diǎn)包括V600E、D594G、L596R、G465V等[48- 49].BRAF基因能編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，通過磷酸化MEK 和激活下游的ERK 信號通路介導(dǎo)腫瘤發(fā)生發(fā)展。目前BRAF抑制劑有達(dá)拉菲尼（dabrafenib）和威羅菲尼（vemurafenib）。在Ⅰ/Ⅱ期研究中，達(dá)拉菲尼用于經(jīng)治的BRAF V600E 基因突變的NSCLC 患者，ORR達(dá)54%,且最長緩解持續(xù)49周，耐受性良好[50].另一項(xiàng)納入78例BRAFV600E突變NSCLC患者的臨床研究中，達(dá)拉菲尼（Dabrafenib）單藥的總體應(yīng)答率（ORR）達(dá)32%;在一項(xiàng)隨機(jī)研究中，口服MEK抑制劑司美替尼（selumetinib）聯(lián)合化療用于經(jīng)治的KRAS突變非小細(xì)胞肺癌患者，與單純化療相比，患者有效率提高，PFS延長[51].

    3.3.5 RET易位  RET受體由原癌基因c-ret編碼，是一種酪氨酸激酶受體，包括胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。RET蛋白的主要配體屬于膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF）家族，包括GDNF、neurturin和persephin.RET受體是細(xì)胞表面復(fù)合物的一部分，其與GDNF家族受體α的共受體連接，從而與GDNF 家族成員結(jié)合。RET受體與配體結(jié)合后，通過形成RET-同型二聚體而激活激酶結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域自身磷酸化，進(jìn)而激活下RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT、JNK 等信號通路。

    RET 基因可以與CCDC6、KIF5B、NCOA4 和TRIM33等基因易位融合，在肺腺癌患者中發(fā)生率約為1%[52-54].在年輕、不吸煙的患者中，RET基因突變比率可達(dá)7%——17%[54].目前臨床上RET抑制劑包括卡博替尼（cabozantinib）、凡德他尼（vandetanib）、舒尼替尼（sunitinib）、普納替尼（ponatinib）和瑞戈非尼（regorafenib）等。

    3.4 免疫治療

    近年來，隨著對腫瘤相關(guān)免疫反應(yīng)及免疫逃避機(jī)制認(rèn)識的加深，新的免疫治療方法不斷出現(xiàn)，如腫瘤疫苗、單克隆抗體等。黑色素瘤相關(guān)抗原疫苗、BLP25脂質(zhì)體疫苗、TG4010疫苗、Belagenpumatucel-L、CimaVax-EGF疫苗等藥物在前期臨床研究中證實(shí)有效。近來一系列Ⅱ/Ⅲ期臨床研究證實(shí)免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物如程序性細(xì)胞凋亡蛋白-1（programmed death-1,PD-1）/程序性細(xì)胞凋亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1,PD-L1）抗體，如nivolumab、pembrolizumab、MPDL3280A 和CTLA- 4（cytotoxic tlymphocyte antigen 4）抑制劑，如ipilimumab,對于NSCLC有較好療效，提高患者生存質(zhì)量，帶來生存獲益[55-58].這類藥物的出現(xiàn)為多線治療后耐藥或無明確驅(qū)動基因突變的患者提供了新的治療選擇。

    4 展望

    新的靶向治療藥物和免疫治療藥物的出現(xiàn)，為肺癌（尤其是NSCLC）的治療提供了更多選擇，但同時(shí)也帶來了更大的挑戰(zhàn)，比如如何解讀眾多Ⅰ期——Ⅲ期臨床研究；如何合理地應(yīng)用化療、靶向治療、免疫治療-何時(shí)序貫、交替、亦或是聯(lián)合治療；如何選擇合適的治療策略，以期最大程度延長患者生存期、提高生存質(zhì)量，這些問題都等待我們在臨床工作中不斷探索與總結(jié)。