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    肝細(xì)胞癌（簡(jiǎn)稱肝癌）已成為中國(guó)第二位的癌癥死因，肝癌基礎(chǔ)與臨床研究的進(jìn)步是提高患者生存率的關(guān)鍵，本文將簡(jiǎn)要綜述2011年肝癌研究的一些重要進(jìn)展。

    一、肝癌篩查及早期診斷

    肝癌的篩查需面對(duì)數(shù)量龐大的人群，應(yīng)考慮檢查指標(biāo)的敏感度、特異性及經(jīng)濟(jì)-效益比。美國(guó)肝臟病研究學(xué)會(huì)（AASLD）2011 版指南更新中認(rèn)為，甲胎蛋白（AFP）敏感度及特異性并不高，不推薦用于肝癌的篩查，但針對(duì)美國(guó)1480例丙肝患者的研究發(fā)現(xiàn)，利用AFP結(jié)合超聲的篩查可及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝癌并降低患者死亡率，關(guān)鍵在于篩查時(shí)間的間隔。結(jié)合既往我國(guó)的研究結(jié)果，在沒有出現(xiàn)更好的肝癌血液篩查指標(biāo)之前，AFP 結(jié)合超聲檢查是較好的肝癌篩查手段，并能降低肝癌死亡率。

    同樣，肝癌的早期診斷和鑒別診斷也一直缺乏有效的血清標(biāo)志物，AFP 對(duì)早期肝癌的診斷價(jià)值一般，其他血清標(biāo)志物雖多但并不讓人滿意。筆者最近發(fā)現(xiàn)血漿microRNA可以早期診斷乙肝相關(guān)的肝癌，該研究共納入934名患者 （包括慢性乙肝、肝硬化和乙肝相關(guān)肝癌）或健康對(duì)照的血漿樣本，經(jīng)過發(fā)現(xiàn)（Discovery）、檢測(cè)（Training）和驗(yàn)證 （Validation）3個(gè)階段的數(shù)據(jù)挖掘，從723 個(gè)microRNA 中篩選出7 個(gè)構(gòu)建數(shù)學(xué)模型?；谠撃Ｐ?，在對(duì)肝癌與健康對(duì)照、慢性乙肝或肝硬化患者進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，受試者工作特征曲線（ROC）的曲線下面積分別為0.941、 0.842 或0.884。將巴塞羅那分期（BCLC）不同的肝癌與非肝癌患者作鑒別診斷時(shí)，0期、A期、B期和C 期的ROC 曲線下面積分別為0.888、0.888、0.901 和0.881。對(duì)于AFP 陰性的人群，該microRNA模型也可以很好地區(qū)分肝癌和非肝癌，ROC 曲線下面積達(dá)到0.879。該發(fā)現(xiàn)有望經(jīng)臨床大樣本驗(yàn)證及推廣。

    二、肝癌危險(xiǎn)因素及乙肝患者肝癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

    目前已知性別、年齡、肝癌家族史、飲酒習(xí)慣、血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT），乙型肝炎病毒（HBV）感染狀態(tài)[乙型肝炎e 抗原（HBeAg）、HBV DNA水平和HBV的基因型]等為罹患肝癌的危險(xiǎn)因素，但乙肝患者罹患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)究竟如何，尚無大樣本的分析數(shù)據(jù)。

    2011年，REVEAL研究利用大樣本、不同地區(qū)（中國(guó)**、香港和韓國(guó)）及不同研究人群（社區(qū)和醫(yī)院）建立了肝癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，包括以下因素：性別 （男性2 分）、年齡（35~39歲為1分，之后每增加5歲再增加1分）、ALT（15~44 U/L 為1 分、≥45 U/L 為2分）、HBeAg（陽性為2 分）、HBV DNA 拷貝數(shù)（log 值4~5 為3 分、5~6 為5 分、≥6 為4　　分）。該風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分為上述五項(xiàng)指標(biāo)的總和，滿分17分，繼而可推測(cè)患者3年、5年和10年罹患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。

    在肝癌的各項(xiàng)危險(xiǎn)因素中，代謝綜合征逐漸受到重視。美國(guó)一項(xiàng)研究分析顯示，肝癌患者比無癌患者更可能有代謝綜合征病史，37.1%的肝癌患者、 29.7%的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者有代謝綜合征，而無癌成人中只有17.1%合并代謝綜合征，這提示代謝綜合征是重要的肝癌危險(xiǎn)因素。代謝與腫瘤（包括肝 癌）也正成為基礎(chǔ)研究的熱門話題。

    三、肝移植專家共識(shí)

    肝癌是肝移植眾多適應(yīng)癥中非常特殊的疾病，移植后腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移會(huì)嚴(yán)重影響受者生存及移植器官的合理使用。鑒于肝癌肝移植領(lǐng)域存在的爭(zhēng)議問 題，2011年，在瑞士蘇黎世召開的專家共識(shí)會(huì)共達(dá)成37項(xiàng)建議，涵蓋肝癌肝移植受體的評(píng)估、伴或不伴肝硬化肝癌患者的肝移植適應(yīng)癥、降期治療的評(píng)估、等 待期間的治療、活體肝移植的價(jià)值及移植后的處理等諸多問題，這在一定程度上有利于肝癌肝移植的健康發(fā)展。

    這次共識(shí)達(dá)成的37項(xiàng)建議指出，由于器官短缺，所以肝移植除考慮單例患者的受益情況外，還需考慮所有潛在受體的利益，包括對(duì)等待移植人群的影響；尤其 強(qiáng)調(diào)肝癌肝移植后預(yù)期5年生存率應(yīng)與非肝癌患者類似；“米蘭（Milan）標(biāo)準(zhǔn)”是其他擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn)的基石，但Milan標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上的擴(kuò)展須考慮等待移植隊(duì)列 中的死亡率，只有當(dāng)擴(kuò)大的適應(yīng)癥并未明顯增加等待名單中的死亡率時(shí)方可考慮；活體肝移植后預(yù)期5年生存率應(yīng)與接受尸肝移植后相仿；肝癌肝移植后預(yù)防腫瘤復(fù) 發(fā)的手段須經(jīng)嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照臨床研究證實(shí)。

    四、中晚期肝癌治療新嘗試

    索拉非尼已成為肝癌靶向治療的標(biāo)志藥物，是酪氨酸激酶抑制劑的代表。利用索拉非尼聯(lián)合荷載多柔比星藥物洗脫可降解微球介入栓塞的Ⅱ期臨床試驗(yàn)證明該聯(lián)合治療安全有效。

    Brivanib 也是抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，Ⅱ期臨床研究提示該藥安全能耐受，患者6個(gè)月的腫瘤無進(jìn)展生存率為18.2%，也是有希望的肝癌治療靶向藥物。

    另一種MEK 酪氨酸激酶抑制劑selumetinib（AZD6244）的Ⅱ期臨床試驗(yàn)在中期分析時(shí)發(fā)現(xiàn)其療效一般，研究中selumetinib所用劑量是100 mg，每天兩次。盡管該藥物的副作用可以接受，也可以觀察到腫瘤組織ERK的磷酸化被抑制，但未觀察到患者有影像學(xué)的緩解。這提示selumetinib 在晚期肝癌治療中的價(jià)值有限。

    索拉非尼在肝功能不全患者中的療效及安全性并不明確，而有研究發(fā)現(xiàn)，鐵螯合劑去鐵胺（deferoxamine）可以保護(hù)肝臟和抑制癌變。 Deferoxamine 在一組小樣本的研究中（10例晚期肝癌患者）表現(xiàn)出良好的療效和安全性，這提示deferoxamine值得開展更廣泛的臨床研究，尤其是針對(duì)肝功能不佳 的晚期肝癌患者，其可能會(huì)是索拉非尼的補(bǔ)充。

    五、展望

    各種高通量組學(xué)技術(shù)在肝癌生物學(xué)研究中繼續(xù)發(fā)揮著重要的作用，一些新的肝癌易感基因、microRNA、表觀遺傳學(xué)的改變等不斷被發(fā)現(xiàn)。肝癌干細(xì)胞雖 然鑒定困難，但相關(guān)研究還在不斷深入。2011年，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)受到了足夠的重視，肝癌研究與臨床的結(jié)合將會(huì)越來越緊密，循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展是關(guān)鍵。