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    從第一個非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）阿司匹林問世，非甾體抗炎藥（NSAIDs）已有百余年歷史。現(xiàn)已廣泛應用于治療各種風濕性疾病、心腦血管疾病。與非甾體抗炎藥（NSAIDs）相關的重要歷史事件包括：20世紀70年代John Vane發(fā)現(xiàn)非甾體抗炎藥（NSAIDs）通過抑制環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用，并獲得1982年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎；20世紀90年代環(huán)氧化酶同工酶的發(fā)現(xiàn)和COX-2選擇性非甾體抗炎藥（NSAIDs）問世；進入21世紀，COX-2選擇性非甾體抗炎藥（NSAIDs）心血管不良事件的發(fā)現(xiàn)，NASAIDs胃腸道不良反應的重新認識等。

    一、對COX同工酶的再認識

    20世紀90年代，因為IL-1能誘導細胞合成COX蛋白，而這種誘導作用可被糖皮質激素所抑制，從而發(fā)現(xiàn)COX存在異構體COX-1和COX-2。當時認為COX-1是維持人體生理需要的要素酶，該酶促進生理需要的前列腺素（PGs）合成，具有調節(jié)外周血管阻力，維持腎血流量，保護胃黏膜及調節(jié)血小板聚集等功能。COX-2為誘導酶，單核細胞、巨噬細胞、成纖維細胞、血管平滑肌或內皮細胞等在致炎因子或細胞因子誘導下可產生大量的COX-2，進而促進組織大量合成致炎性PGs，引起組織的炎癥反應。多數學者認為非甾體抗炎藥（NSAIDs）藥理作用和不良反應取決于其分別對COX-1和COX-2抑制程度：對COX-1的抑制作用越強，導致消化道、腎等不良反應就越大；而對COX-2的抑制作用越強，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果就越顯著。昔布類非甾體抗炎藥（NSAIDs）（選擇性COX-2抑制劑）即在此理論背景下應運而生，代表藥物為羅非昔布和塞來昔布，其主要優(yōu)勢為胃腸道不良反應少。但其后的研究發(fā)現(xiàn)COX-2也參與了許多生理功能，包括腎臟發(fā)育、神經系統(tǒng)功能、血流調節(jié)、骨代謝、組織修復和生殖功能等。隨著使用時間的延長，更多不良反應也得到進一步認識，其中選擇性COX-2抑制劑對血小板上COX-1及血栓素A2（TXA2）無抑制作用導致的心血管不良事件尤為突出。

    二、非甾體抗炎藥（NSAIDs）胃腸道不良反應再認識

    非甾體抗炎藥（NSAIDs）的上消化道不良反應一直是人們關注的問題。非甾體抗炎藥（NSAIDs）可引起上消化道炎癥、糜爛、潰瘍、出血，其機制被認為是PGs減少、白三烯增加、胃蠕動增強、黏膜血供減少及中性粒細胞和內皮細胞反應，從而導致氧自由基產生、脂質過氧化、血管滲透性增加，出現(xiàn)胃黏膜損傷。為降低非甾體抗炎藥（NSAIDs）的上消化道不良反應，已研制出多種劑型如栓劑、腸溶片等，但該類劑型僅能減少藥物對上消化道的局部刺激，在降低胃腸道出血、穿孔等嚴重不良反應方面并無優(yōu)勢。多數臨床研究證明質子泵抑制劑（PPI）、米索前列醇能防止上消化道不良反應。PPI具有高效抑制胃酸分泌、改善胃黏膜血流、增加內源性PGs合成等作用，是防止非甾體抗炎藥（NSAIDs）相關性胃病的首選藥物。而H2受體阻滯劑（H2RA）和胃黏膜保護藥作用稍差，雙倍劑量的H2RA才可能具有防止上消化道不良反應的作用。使用選擇性COX-2抑制劑可顯著降低上消化道不良反應，能防止?jié)?、出血及其復發(fā)。非甾體抗炎藥（NSAIDs）引起上消化道不良反應的高危因素包括：高齡、既往潰瘍史、同時使用皮質類固醇、高劑量非甾體抗炎藥（NSAIDs）（包括同時服用兩種及以上非甾體抗炎藥（NSAIDs））、同時服用抗凝制劑、嚴重的系統(tǒng)性疾病等。對有上消化道潰瘍、出血高危因素的個體應使用選擇性COX-2抑制劑，必要時加用PPI。但對照研究顯示選擇性COX-2抑制劑并非胃黏膜保護劑，上消化道不良反應仍然存在并多于空白對照。

    非甾體抗炎藥（NSAIDs）引起的下消化道不良反應日益受到重視，目前認為非甾體抗炎藥（NSAIDs）相關性腸病發(fā)生率甚至超過胃黏膜損傷。Graham等[2]對慢性非甾體抗炎藥（NSAIDs）服用者行膠囊內鏡檢查發(fā)現(xiàn)有71%的患者發(fā)生了小腸損傷，包括下消化道炎癥、糜爛、潰瘍、出血、蛋白丟失性腸病，甚至出現(xiàn)透明膈和腸梗阻。但腸道檢查手段有限、費用昂貴，所以非甾體抗炎藥（NSAIDs）相關性腸病漏診率很高。由于胃黏膜、胃液與腸黏膜、腸液的組成成分和防御機制有很大差異，人們對非甾體抗炎藥（NSAIDs）下消化道不良反應的機制了解甚少。COX依賴性機制可能也在非甾體抗炎藥（NSAIDs）相關性腸病的發(fā)生中起了一定的作用，COX在腸黏膜屏障功能、修復機制及調節(jié)腸絨毛血流中均具有重要作用。此外，非甾體抗炎藥（NSAIDs）的腸肝循環(huán)機制也扮演了重要角色，阿司匹林因不能經膽汁分泌，故其腸道損傷較小。目前尚缺乏非甾體抗炎藥（NSAIDs）相關性腸病有效的藥物治療證據，已知PPI對非甾體抗炎藥（NSAIDs）下消化道不良反應無益，而胃黏膜保護劑和米索前列醇的作用也需要更多的研究。有實驗數據表明，甲硝唑對非甾體抗炎藥（NSAIDs）相關性腸病具有一定的作用[4]；柳氮磺胺吡啶能降低非甾體抗炎藥（NSAIDs）服用者的腸通透性，可能對非甾體抗炎藥（NSAIDs）相關性腸病也具有一定的治療作用。

    三、非甾體抗炎藥（NSAIDs）心血管不良事件的再認識

    VIGOR試驗發(fā)現(xiàn)羅非昔布組心腦血管不良事件顯著增加，APPROVe的研究進一步證實羅非昔布增加心腦血管不良事件并導致羅非昔布撤市，默沙東公司遭受重大損失，食品和藥物管理局（FDA）要求塞來昔布黑框警告。

    從既往大型臨床試驗結果來看，選擇性COX-2抑制劑心腦血管不良事件與每日劑量、療程長短、對照藥物有關。與空白對照或萘普生相比，大劑量、長療程使用選擇性COX-2抑制劑顯著增加心腦血管不良事件發(fā)生率。APPROVe試驗終止后，84%的羅非昔布組患者、83%的安慰劑組患者接受隨訪，中位數隨訪時間分別為537.5 d和550 d。隨訪發(fā)現(xiàn)，發(fā)生心血管事件在用藥6周即出現(xiàn)，而不是過去認為的18個月后。停藥后羅非昔布組和安慰劑組分別有52例和32例患者發(fā)生心血管事件。時間持續(xù)1年，HR為1.4。

    目前認為心腦血管不良事件是非甾體抗炎藥（NSAIDs）的類效應，在非甾體抗炎藥（NSAIDs）中，萘普生引起心血管事件的風險可能最低。對COX-1抑制越多，其心腦血管不良事件越少，但上消化道不良反應越多；對COX-2抑制越多，其上消化道不良反應越少，但心腦血管不良事件越多。其機制與血小板上COX-1受抑制有關。在有心腦血管高危因素人群如有缺血性心臟病或腦中風、高血壓、高血脂、糖尿病或外周動脈疾病患者，使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）應避免使用選擇性COX-2抑制劑，即使選擇性COX-2抑制劑和阿司匹林聯(lián)合也不能降低心腦血管不良事件發(fā)生率，而萘普生可能是較好的選擇之一。

    四、非甾體抗炎藥（NSAIDs）使用指南解讀

    2006年美國胃腸病學會有關非甾體抗炎藥（NSAIDs）使用共識認為，使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）藥物要掌握適應癥和進行心血管和消化系統(tǒng)危險分層；限制用藥時間和劑量；避免多種非甾體抗炎藥（NSAIDs）、非甾體抗炎藥（NSAIDs）加阿司匹林、非甾體抗炎藥（NSAIDs）加糖皮質激素聯(lián)合使用；治療已知的幽門螺桿菌（Hp）感染，但危險性一般的患者開始用非甾體抗炎藥（NSAIDs）前，也不必常規(guī)篩查Hp；對有胃腸高風險患者，使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）要加用胃腸保護藥，而PPI為首選，非甾體抗炎藥（NSAIDs）加PPI比單用非選擇性非甾體抗炎藥（NSAIDs）更安全，米索前列醇保護胃腸黏膜有效但患者耐受性差，H2RA不能充分保護胃黏膜，并不能消除胃腸（GI）危險性，特別是有高GI風險的患者。單用昔布類可降低GI風險，但可能伴心血管危險增加。

    2006年英國**臨床規(guī)范研究所和2007年的國際處方指南也建議使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）應進行心血管和消化系統(tǒng)危險分層，對于僅有胃腸道高風險患者，建議非選擇性非甾體抗炎藥（NSAIDs）加胃腸道黏膜保護藥或選擇性COX-2抑制劑；對于僅有心血管高風險患者，建議使用萘普生，如需合用阿司匹林可加PPI保護胃腸黏膜；如同時有胃腸道和心血管高風險患者，建議使用萘普生加PPI，如果此前有消化道出血，建議選擇性COX-2抑制劑加PPI治療。

    2008年美國風濕病學會指南提出：目前尚無充分的證據表明某種非甾體抗炎藥（NSAIDs）藥物療效優(yōu)于其他非甾體抗炎藥（NSAIDs），患者對一種非甾體抗炎藥（NSAIDs）反應不佳時，可以試用其他非甾體抗炎藥（NSAIDs）。為減少非甾體抗炎藥（NSAIDs）毒副反應，使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）劑量應盡可能小、時間應盡可能短，避免兩種非甾體抗炎藥（NSAIDs）聯(lián)用，避免與激素、阿司匹林聯(lián)用，如果聯(lián)用，則應加用PPI或米索前列醇。心血管危險增加是非甾體抗炎藥（NSAIDs）的類反應。對高度心血管風險患者，如果聯(lián)用阿司匹林和非甾體抗炎藥（NSAIDs），應首先選擇對乙酰胺基酚或萘普生。如果患者服用低劑量阿司匹林預防心血管事件，應避免服用布洛芬。因為阿司匹林與布洛芬之間有潛在的藥物相互作用，會降低心血管保護作用。如果患者有胃腸道出血的危險因素，在使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）時應聯(lián)用米索前列醇或PPI以減小胃腸道出血的危險。如果患者有肝腎功能不全，應避免服用非甾體抗炎藥（NSAIDs）。患者在應用華法林、肝素或其他抗凝劑進行完全抗凝，有血小板減少癥者應避免應用非選擇性非甾體抗炎藥（NSAIDs），因為它們可能增加出血的危險。監(jiān)測潛在的藥物毒性作用還應包括全血細胞計數、腎功能、肝功能及血壓。

    盡管非甾體抗炎藥（NSAIDs）有眾多的不良反應，但百年來非甾體抗炎藥（NSAIDs）已是緩解眾多疾病的利器。隨著非甾體抗炎藥（NSAIDs）在更多領域的廣泛應用，認識非甾體抗炎藥（NSAIDs）的作用和不良反應、綜合評價其安全性是我們工作的重要內容。我們需要更多循證醫(yī)學的證據更全面地認識非甾體抗炎藥（NSAIDs），科學理解非甾體抗炎藥（NSAIDs）使用指南，才能趨利避害，讓非甾體抗炎藥（NSAIDs）更多造福人類。（非甾體抗炎藥（NSAIDs）的再認識）