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　　本文由來自第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院的應(yīng)明真、王雅杰教授就化療策略作一闡述。“妊娠期乳腺癌”即妊娠期內(nèi)發(fā)生的乳腺癌。近年隨著乳腺癌發(fā)病率的快速增長(zhǎng)和發(fā)病年齡的年輕化，妊娠期乳腺癌的發(fā)病率也呈現(xiàn)增多態(tài)勢(shì)。妊娠期乳腺癌的合理臨床決策需要多學(xué)科的參與。

     化療時(shí)機(jī)選擇

　　以細(xì)胞毒性藥物為代表的化學(xué)治療多限制用于妊娠早期患者，因?yàn)樵谔浩鞴侔l(fā)育時(shí)期存在高度致畸風(fēng)險(xiǎn)。然而，度過了妊娠早期之后，化療似乎并不明顯增加致畸風(fēng)險(xiǎn)。

　　妊娠期化療的最常見并發(fā)癥是早產(chǎn)、低體重兒、新生兒一過性白細(xì)胞減少癥、新生兒一過性呼吸窘迫和宮內(nèi)生長(zhǎng)受限。研究顯示，化療在妊娠的第3個(gè)月（12周） 之后至第9個(gè)月（36周）之前應(yīng)用更為安全。因?yàn)樘旱陌l(fā)育主要在妊娠12周前進(jìn)行，此時(shí)應(yīng)用化療會(huì)明顯增加胎兒致畸風(fēng)險(xiǎn)；若在妊娠36周或之后行化療， 則胎兒分娩時(shí)骨髓造血功能還未完全恢復(fù)，易導(dǎo)致新生兒和孕婦白細(xì)胞低進(jìn)而發(fā)生感染。

　　化療方案選擇

　　2010年，歐洲產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)就妊娠期乳腺癌化療達(dá)成共識(shí)認(rèn)為，可以在（新）輔助治療中使用FEC、EC、FAC、AC和T方案。

　　含蒽環(huán)類藥物方案

　　Berry等的研究顯示，24例患兒的母親曾在妊娠中期或晚期接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的以氟脲嘧啶、多柔比星和環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)的化療（FAC方案），未發(fā)現(xiàn)新生兒缺陷或比非妊娠期化療產(chǎn)婦更多的不良事件。

　　美國(guó)MD. Anderson癌癥中心的一項(xiàng)研究顯示，57例妊娠中晚期患者接受FAC方案化療，耐受良好。所有妊娠期乳腺癌患者分娩的胎兒均存活，其中3例存在先天 性缺陷，包括唐氏綜合征、先天性馬蹄內(nèi)翻足和先天性雙側(cè)輸尿管反流。18例一直隨訪至入學(xué)年齡，僅有2例需進(jìn)入特殊學(xué)校，其中1例為唐氏綜合征。研究者將 該人群的先天性疾病患病率與一般人群做比較，發(fā)現(xiàn)新生兒泌尿系先天性異常占3%~4%，而唐氏綜合征、先天性馬蹄內(nèi)翻足的比例分別為1/700和1 /1000。由此看來，化療或與先天性畸形并無直接關(guān)聯(lián)。

　　Ring等報(bào)道，27例妊娠期乳腺癌患者中，15例曾在妊娠中晚期接受過以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療，這些治療與新生兒出生缺陷無關(guān)聯(lián)。分娩的新生兒中1例存在宮內(nèi)發(fā)育受限，2例存在呼吸系統(tǒng)疾病，需要短期的重癥監(jiān)護(hù)。

　　一組來自意大利歐洲腫瘤研究所的數(shù)據(jù)顯示，20例患者妊娠中期接受表柔比星周療方案（35 mg/m2），耐受較好，無Ⅲ~Ⅳ度不良反應(yīng)；分娩的新生兒除1例存在多囊腎外，無其他先天性疾病。與FAC方案不同，表柔比星周療方案并非乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn) 輔助治療，而研究者認(rèn)為其可降低血漿藥物峰濃度，從而降低母體骨髓抑制作用和藥物進(jìn)入胎盤的可能。

　　在標(biāo)準(zhǔn)方案的乳腺癌治療中，單藥化療是多藥聯(lián)合方案的一部分。理論上環(huán)磷酰胺宮內(nèi)暴露存在致胎兒白血病遠(yuǎn)期效應(yīng)，因此專家組認(rèn)為多柔比星或表柔比星單藥可作為治療的一部分。

　　紫杉類藥物

　　既往回顧性研究所應(yīng)用的方案大多以蒽環(huán)類為主，紫杉醇類應(yīng)用不多。但近年已有較多報(bào)道顯示，妊娠期乳腺癌患者在妊娠中晚期使用多西他賽并未對(duì)胎兒產(chǎn)生不良 后果。紫杉醇是非DNA損傷藥物，因此轉(zhuǎn)移至宮內(nèi)的比例非常低。歐洲產(chǎn)科醫(yī)師專家共識(shí)指出，基于已有文獻(xiàn)和專家組的臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為妊娠中晚期使用紫杉醇對(duì)母 體和胎兒的風(fēng)險(xiǎn)極其有限。

　　經(jīng)典CMF方案

　　甲氨蝶呤對(duì)胎兒有潛在毒性反應(yīng)，因此CMF方案即環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+氟脲嘧啶不推薦用于妊娠期乳腺癌患者。

　　靶向藥物

　　妊娠中晚期使用曲妥珠單抗或與無羊水和羊水過少有關(guān)。個(gè)案顯示，曲妥珠單抗停藥后無羊水得以緩解；另有個(gè)案顯示，胎兒在35周出生并未發(fā)現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥；其他個(gè)案報(bào)道，妊娠早期使用曲妥珠單抗后未出現(xiàn)任何并發(fā)癥。同樣，在使用曲妥珠單抗同時(shí)監(jiān)測(cè)胎兒和母體的心臟功能，并未發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥。也有系列報(bào)道稱，使用曲妥珠單抗后新生兒出現(xiàn)宮內(nèi)死亡、可救治的呼吸和（或）腎功能衰竭。僅1例個(gè)案報(bào)道，妊娠早中期使用11周拉帕替尼后成功分娩健康胎兒。

　　然而拉帕替尼并非早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，且考慮到拉帕替尼是抗HER2藥物及其藥理學(xué)特征（大量經(jīng)胎盤傳遞），因此妊娠期患者不建議選用。

　　目前尚無足夠關(guān)于貝伐珠單抗的數(shù)據(jù)，但其作用機(jī)制強(qiáng)烈警示妊娠期用藥。