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AACR2014:曲妥珠單抗和拉帕替尼致HER2陽(yáng)性乳腺癌耐藥機(jī)制

2014-04-21 11:11 閱讀:2432 來源:medlive 責(zé)任編輯:張子玲
[導(dǎo)讀] 根據(jù)2014年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)年會(huì)上公布的臨床前結(jié)果稱,抗HER2靶向治療——曲妥珠單抗和拉帕替尼耐藥的組合,與一組稱為成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的蛋白質(zhì)活化升高有關(guān),而這組蛋白質(zhì)是目前某些正在研發(fā)的藥物的靶點(diǎn)。

    根據(jù)2014年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)年會(huì)上公布的臨床前結(jié)果稱,抗HER2靶向治療——曲妥珠單抗和拉帕替尼耐藥的組合,與一組稱為成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的蛋白質(zhì)活化升高有關(guān),而這組蛋白質(zhì)是目前某些正在研發(fā)的藥物的靶點(diǎn)。
 


    大約20%的乳腺癌患者出現(xiàn)蛋白質(zhì)HER2水平升高,稱之為HER2陽(yáng)性。針對(duì)HER2的藥物可改善HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的預(yù)后,但大多數(shù)腫瘤最終對(duì)這些治療藥物耐藥。

    “大量的臨床試驗(yàn)已經(jīng)表明,兩種HER2靶向藥物聯(lián)合治療優(yōu)于單獨(dú)治療,”納什維爾范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心研究助理Joan T.Garrett說。“然而,HER2雙重阻滯劑耐藥最終還是會(huì)出現(xiàn)。”

    “這項(xiàng)研究旨在確定HER2陽(yáng)性腫瘤是如何對(duì)曲妥珠單抗和拉帕替尼HER2雙重阻滯劑產(chǎn)生耐藥性的, ”她繼續(xù)說。 “我們的研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GF3,4和19擴(kuò)增與這種聯(lián)合用藥耐藥具有相關(guān)性,其具有非凡的意義,因?yàn)樗_辟了一種研究途徑,如果所有結(jié)果與我們迄今為止得到的結(jié)果一致的話,這種途徑可為FGFR抑制劑臨床試驗(yàn)提供基礎(chǔ)。”

    Garrett和同事們通過給包含人HER2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞系的荷瘤小鼠使用曲妥珠單抗和拉帕替尼治療開始這項(xiàng)研究。腫瘤消失則治療終止。但是,某些小鼠出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā),對(duì)下一步的曲妥珠單抗和拉帕替尼治療無(wú)應(yīng)答。90%以上的腫瘤對(duì)第二種HER2靶向聯(lián)合治療——曲妥珠單抗和帕妥珠單抗無(wú)應(yīng)答。

    研究人員用來研究曲妥珠單抗和拉帕替尼耐藥分子機(jī)制的一種方法是新一代的基因組測(cè)序。5種曲妥珠單抗和拉帕替尼耐藥腫瘤及5種聯(lián)合藥物敏感腫瘤分析表明,有一種耐藥腫瘤具有基因FGF3,FGF4和FGF19的額外拷貝。據(jù)Garrett稱,這些基因可產(chǎn)生粘附FGFR,引發(fā)細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)。

    Garrett和他的同事發(fā)現(xiàn),具有基因FGF3,FGF4和FGF19額外拷貝的腫瘤細(xì)胞顯示FGFR活化升高的信號(hào),如FGFR磷酸化水平檢測(cè)所示。

    “這表明,F(xiàn)GFR信號(hào)的放大可能是HER2雙重阻滯劑獲得性耐藥機(jī)制,”Garrett說。“我們正處于試驗(yàn)的早期,這項(xiàng)試驗(yàn)旨在檢測(cè)阻斷FGFR藥物,即FGFR抑制劑,是否對(duì)曲妥珠單抗和拉帕替尼聯(lián)合治療耐藥小鼠有效。

    如果我們?cè)谠擁?xiàng)試驗(yàn)中觀察到腫瘤縮小或者消除,并能發(fā)現(xiàn)采用HER2的雙重阻滯劑治療的HER2陽(yáng)性乳腺腫瘤患者的FGFR信號(hào)增強(qiáng),那么我們將有一個(gè)很好的理由來開展臨床試驗(yàn)。

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