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    中山大學(xué)腫瘤防止中心 王峰 發(fā)自美國圣迭戈

    腫瘤新用藥聯(lián)合研究專場

    時間：2014年4月7日上午主席美國丹娜法伯癌癥中心利瓦伊·卡拉維（Levi A.Garraway）教授

    題目1:針對靶向治療的腫瘤動力學(xué)研究

    報告人：美國哈佛大學(xué)馬丁·納瓦柯（Martin Nowak）教授

    題目2:黑色素瘤的免疫治療與靶向治療聯(lián)合研究

    報告人：美國加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校安東尼·里***（Antoni Ribas）教授

    題目3:抑制代償性信號通路激活的方法

    報告人：美國紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心喬斯·巴塞爾加（JoseBaselga）教授

    在腫瘤藥物治療中，部分患者對標(biāo)準(zhǔn)治療藥物原發(fā)耐藥，許多患者在取得療效后出現(xiàn)了繼發(fā)耐藥，究竟是何種機制導(dǎo)致了患者耐藥，能否利用新的藥物組合控制腫瘤是目前癌癥治療的關(guān)鍵問題。在本屆AACR全體會議中，一個重要的議題就是將新藥物與以往標(biāo)準(zhǔn)治療藥物聯(lián)合，力求克服腫瘤耐藥。

    聯(lián)合用藥預(yù)測Nowak教授等根據(jù)20例接受BRAF抑制劑vemurafenib治療黑色素瘤患者的68個指標(biāo)，設(shè)計了預(yù)測腫瘤靶向治療聯(lián)合效果的數(shù)學(xué)模型，將該模型用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌、結(jié)直腸癌和黑色素瘤預(yù)測，發(fā)現(xiàn)雙藥聯(lián)合治療可為多數(shù)患者帶來長期疾病控制，在腫瘤負(fù)荷大的患者中有必要行三藥聯(lián)合治療。雙藥聯(lián)合治療比相同兩藥序貫治療更有效，即未出現(xiàn)交叉耐藥突變時，序貫治療基本無治愈機會，而有耐藥突變時，聯(lián)合治療卻有治愈可能。

    這項研究預(yù)測了聯(lián)合治療的療效，將為新藥臨床試驗的設(shè)計提供幫助。

    免疫治療與靶向治療聯(lián)合新型靶向治療可通過提高抗原呈遞、增加凋亡分子、抑制抗凋亡分子和為免疫細(xì)胞提供配體等特點，與免疫治療協(xié)同作用，且靶向治療不會殺傷免疫細(xì)胞和干擾細(xì)胞關(guān)鍵信號通路。Ribas等在免疫功能健全的、BRAF V600E突變驅(qū)動的黑色素瘤小鼠模型SM1中，利用BRAF抑制劑vemu rafenib,抑制MAPK信號通路，但只能部分殺滅SM1細(xì)胞，而改變淋巴細(xì)胞的T細(xì)胞受體使其識別SM1細(xì)胞表達(dá)的卵清蛋白或gp100蛋白，再將這種過繼性細(xì)胞免疫與vemu rafenib聯(lián)合，得到了更好的抗腫瘤效果。T細(xì)胞分析顯示，vemurafenib并未顯著改變過繼性免疫細(xì)胞的擴增、分布和聚集，卻激活了MAPK通路，增加了體內(nèi)細(xì)胞毒作用和過繼性細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子。

    多信號通路聯(lián)合抑制乳腺癌中PI3K/AKT/mTOR信號通路失調(diào)較常見，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞耐受抗人表皮生長因子受體（HER）2靶向治療，但應(yīng)用mTOR抑制劑并未取得療效。Baselga教授等利用HER2過表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)PI3K抑制導(dǎo)致ERK信號通路激活。HER家族受體激活導(dǎo)致ERK信號通路活化，而MEK抑制劑或HER2單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑可抑制ERK激活，與單獨使用PI3K抑制劑相比，聯(lián)合運用PI3K抑制劑和HER2或MEK抑制劑抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)抗腫瘤活性。Baselga等還發(fā)現(xiàn)在三陰性乳腺癌中AKT或PI3K抑制劑將導(dǎo)致HER3和EGFR的激活，聯(lián)合使用PI3K-AKT抑制劑和EG FR與HER3的共同抑制劑MEHD7945A比單獨抑制PI3K-AKT通路顯示了更強的抑瘤作用。

    綜上，這些研究使我們進(jìn)一步認(rèn)識到腫瘤細(xì)胞中各種信號通路之間和與免疫機制之間錯綜復(fù)雜的關(guān)聯(lián)。阻斷單一的信號通路難以殺滅全部腫瘤細(xì)胞，針對腫瘤細(xì)胞所依賴的信號通路和代償性通路而進(jìn)行的聯(lián)合阻斷將帶來更加良好的療效。同時，免疫治療與靶向治療聯(lián)合運用可能給患者帶來更大的獲益。

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