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    近年來大腸腫瘤發(fā)病率明顯升高。在大腸腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，腸道微生態(tài)改變發(fā)揮著重要作用。腸道菌群與腸黏膜長期直接接觸，直接影響腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。1990年mareel將微生態(tài)學(xué)的概念引入腫瘤研究中，提出腫瘤一宿主生態(tài)系統(tǒng)的概念。現(xiàn)就腸道微生態(tài)失衡與大腸腫瘤發(fā)生的研究進展進行綜述。

    一、腸道微生態(tài)概述

    人類腸道內(nèi)存在近1014微生物。這些微生物和上皮細胞等生物成分、食源性非生物成分以及消化液共同組成了腸道微生態(tài)系統(tǒng)。健康人群腸道微生態(tài)系統(tǒng)內(nèi)的菌群以厭氧菌為主，90%以上屬厚壁菌門及擬桿菌門，少數(shù)為變性菌門、梭菌門及放線菌門等。不同菌群相互約，維持腸道微生態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，共同參與宿主正常的消化、代謝及能量轉(zhuǎn)化過程，還可調(diào)節(jié)宿主腸黏膜屏障防御功能，參與血管形成及腸道細胞成熟過程中的基因表達。

    二、腸道微生態(tài)失衡及表現(xiàn)

    腸道微生態(tài)失衡包括菌群失衡和易位。前者是指腸道原籍菌發(fā)生改變，益生菌總數(shù)減少，出現(xiàn)益生菌與致病菌比例明顯改變。易位可分為橫向轉(zhuǎn)移和縱向轉(zhuǎn)移兩類：橫向轉(zhuǎn)移是指細菌由原定位處向周圍轉(zhuǎn)移，如下消化道菌向上消化逋轉(zhuǎn)移，結(jié)腸蔭向小腸轉(zhuǎn)移，引起小腸污染綜合征；縱向轉(zhuǎn)移是指細菌由原位向腸黏膜深層乃至全身轉(zhuǎn)移。

    導(dǎo)致腸道微生態(tài)失衡的可能因素包括宿主生活方式改變、免疫缺陷、飲食結(jié)構(gòu)改變、腸道感染或服用抗菌藥物等。如高脂飲食或西方飲食結(jié)構(gòu)可能引起宿主腸道菌群構(gòu)成改變，從而引起腸道微生態(tài)失衡。腸道微生態(tài)失衡發(fā)生后，宿主可能出現(xiàn)多種疾病，如肥胖、免疫性疾病或大腸腫瘤等。

    三、腸道微生態(tài)失衡與大腸腫瘤

    大腸中腸道菌群密度（約10/ml）遠遠高于小腸（約102/ml），且大腸發(fā)生腫瘤的風(fēng)險約為小腸的12倍，遂有學(xué)者提出大腸腫瘤可能為菌群相關(guān)性疾病。腸道微生態(tài)變化可引起生理性炎癥，若炎癥持續(xù)存在，則可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生；腸道微生態(tài)系統(tǒng)組成及代謝產(chǎn)物不同，可通過參與調(diào)控腸上皮細胞增殖與分化、抑制病原微生物過度增殖及**腸道免疫系統(tǒng)等，發(fā)揮促進或抑制腫瘤形成的作用。

    1、腸道微生態(tài)系統(tǒng)的存在是大腸腫瘤發(fā)生的必要條件：Tong等發(fā)現(xiàn)，無菌條件下飼養(yǎng)的大鼠僅20%可被化學(xué)方法誘導(dǎo)產(chǎn)生大腸腫瘤，而普通條件下飼養(yǎng)的大鼠誘導(dǎo)發(fā)生大腸腫瘤的概率高達93%。有研究者利用抑癌基因〔T細胞受體（TCR）基因和p53基因〕敲除的小鼠作為結(jié)腸癌動物模型，白小鼠7周齡開始分別給予正常飼養(yǎng)和無菌處理，當(dāng)小鼠4個月齡時觀察到70%正常飼養(yǎng)的小鼠結(jié)腸存在腸息肉，而無菌處理的小鼠未發(fā)現(xiàn)明顯息肉，進一步分析可能的原因是無菌小鼠不能誘發(fā)與結(jié)腸癌相關(guān)的腸道炎癥。

    近來研究顯示，無論是自發(fā)或是化學(xué)誘導(dǎo)，無菌飼養(yǎng)條件下腸道腫瘤的發(fā)生率均較低。在化學(xué)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎相關(guān)腸癌模型及Apcmin/+小鼠（可自發(fā)形成腸道多發(fā)腺瘤）模型中，無菌小鼠的腫瘤相關(guān)基因突變頻率也低于正常條件下飼養(yǎng)的小鼠。以上研究均顯示大腸腫瘤的發(fā)生需存在腸道微生態(tài)背景。

    2、腸道微生態(tài)系統(tǒng)組成變化與大腸腫瘤密切相關(guān)：Gueimonde等的研究顯示，大腸癌患者結(jié)腸黏膜中長雙歧桿菌及兩歧雙歧樸菌含量較憩室炎和炎癥性腸病患者明顯降低。與無腺瘤**肉患者相比，腺瘤**肉患者腸道微生態(tài)中擬桿菌比例相對降低，而變形菌比例相對較高，基因檢測顯示梭菌屬的Dorea菌屬、柔嫩梭菌屬及志賀菌屬比例升高，而擬桿菌屬和糞球菌屬比例降低。大腸腫瘤患者其糞便菌群中長雙歧桿菌、梭狀梭菌等比例也明顯低于正常人群。大腸腫瘤患者腸道菌群組成較正常人群明顯改變。

    3、大腸腫瘤發(fā)生相關(guān)因素可導(dǎo)致腸道微生態(tài)變化：（1）老齡及應(yīng)用非甾體消炎藥：相比于年輕人群，老齡人群腸道微生態(tài)內(nèi)細菌總量明顯降低，產(chǎn)丁酸細菌比例下降；而應(yīng)用NSAIDS的老齡人群細菌總量明顯升高，但乳酸菌比例下降。（2）高脂低纖維飲食：高脂飲食人群糞便中產(chǎn)丁酸細菌及乳酸桿菌比例均明顯降低，而具有7α-脫羥基酶作用的厭氧菌比例則明顯升高，使腸道中能抑制腫瘤細胞增殖的丁酸含量降低，而致腫瘤形成的脫氧膽酸或石膽酸含量升高。低纖維飲食的進展型大腸腺瘤患者糞便菌群及成分構(gòu)成與正常人群相比，產(chǎn)丁酸細菌比例降低，短鏈脂肪酸含量也相應(yīng)降低。以上腸道微生態(tài)的改變，如腸道內(nèi)起保護性作用的丁酸類物質(zhì)及益生菌減少，可能會增加大腸腫瘤發(fā)生幾率。

    4、大腸腫瘤發(fā)生機制：（1）直接損傷DNA：某種帶有“pks”基因島的腸致病性大腸桿菌可編碼聚酮肽基因毒素“Colibactin”，導(dǎo)致宿主腸上皮細胞內(nèi)DNA錯配修復(fù)蛋白表達下調(diào)，直接導(dǎo)致DNA損傷，從而引發(fā)腫瘤。糞腸球菌可誘導(dǎo)腸上皮細胞異倍體突變，使IL-10小鼠出現(xiàn)侵襲性結(jié)腸炎；使用活性氧和活性氮類（RONS）抑制劑可預(yù)防異倍體突變的發(fā)生，表明此類細菌可通過產(chǎn)生RONS造成基因易感宿主染色體不穩(wěn)定，從而參與腫瘤發(fā)生。（2）通過受體一信號通路發(fā)揮作用：有研究者發(fā)現(xiàn)牛鏈球菌可增加增殖細胞核抗原及多胺物質(zhì)的表達，誘導(dǎo)實驗組50%的大鼠發(fā)生大腸腺瘤及腸隱窩異常，并促使腸黏膜IL-8分泌增加，形成大量RONS，損傷DNA。腸毒性脆弱類桿菌毒素可分解細胞間連接蛋白一鈣黏蛋白的胞外區(qū)，導(dǎo)致此蛋白完全降解，從而激活Wnt/β-calenin信號途徑，使c-myc和cyclinD1基因轉(zhuǎn)錄及翻譯增加，出現(xiàn)持續(xù)細胞增殖。腸毒性脆弱類桿菌在Apcmin/+小鼠體內(nèi)可明顯誘發(fā)結(jié)腸炎及大腸癌變，還可激活STAT3信號通路，導(dǎo)致發(fā)生選擇性Th17免疫反應(yīng)，分泌大量IL-1。普通擬桿菌可與Toll樣受體結(jié)合，激活MyD-88依賴的信號途徑，從而激活NF-KB，分泌多種促炎細胞因子。（3）腸道菌群酶活性作用：除7α-脫羥基酶外，β-葡萄糖醛酸酶、β一葡萄糖苷酶、偶氮還原酶及硝基還原酶等細菌酶均可將食物或藥物中的前致癌物轉(zhuǎn)化為致癌物質(zhì)。例如，抑制β一葡萄糖醛酸酶的活性，可使已被肝臟降解的氧化偶氮甲烷進入腸道后與甲基碳離子結(jié)合概率降低，進而明顯降低其誘導(dǎo)大鼠腸道形成腫瘤的能力。

    四、益生菌與大腸腫瘤的防止

    益生菌指對宿主機體健康可產(chǎn)生有益作用的“活的微生物”。最常見的益生菌種類為乳酸菌分支下的乳酸桿菌屬及雙歧桿菌屬。若腸道微生態(tài)內(nèi)益生菌缺乏或耗竭，可導(dǎo)致如乳糖不耐受、抗菌藥物相關(guān)性腹瀉、胃腸炎、便秘等多種臨床問題。益生菌可有效防止多種腸道疾病，近年來其對大腸腫瘤的防止作用成為研究熱點，主要包括以下機制。

    1、調(diào)節(jié)腸道內(nèi)環(huán)境：如干酪乳桿菌及嗜酸乳桿菌可下調(diào)細菌內(nèi)β-葡萄糖醛酸酶、偶氮還原酶及硝基還原酶活性；長雙歧桿菌可抑制腸道細菌內(nèi)β-葡萄糖醛酸酶的活性。給予嗜乳酸桿菌或酸奶喂養(yǎng)的動物模型，糞便內(nèi)上述細菌酶活性明顯降低。

    乳酸菌可清除肉類高溫烹調(diào)時產(chǎn)生的異環(huán)式芳香胺及N一亞硝基化合物，防止大腸腫瘤形成。Rafter等給予大腸息肉、大腸癌患者益生菌制劑，發(fā)現(xiàn)兩組患者糞便菌群中雙歧桿菌比例均升高，息肉組患者乳酸菌比例升高，產(chǎn)氣莢膜梭菌比例明顯降低。

    2、增強宿主免疫功能：Urbanska等將混有嗜乳酸桿菌細胞的酸奶制劑制成微膠囊形式，予Apcmin/+小鼠每日口服，小鼠腸道腫瘤發(fā)生率及腫瘤多樣性均明顯降低，腫瘤體積明顯減小，低度不典型增生的上皮內(nèi)瘤變減少，相關(guān)細胞因子如TNFα、IFNγ及IL分泌減少。研究顯示，攝取4周嗜乳酸桿菌SNUL、干酪乳桿菌YIT9029和長雙歧桿菌HY8001，可使T細胞、自然殺傷（NK）細胞、主要組織相容性復(fù)合基兇（MHC）Ⅱ+細胞及CD4-CD8+的T細胞數(shù)量增多，從而提高癌變模型小鼠的成活率。

    You和Yaqoob對不同種類益生菌對各年齡段健康人群免疫調(diào)節(jié)作用的研究發(fā)現(xiàn)，嬰兒長雙歧桿菌CCUG 52486、長雙歧桿菌SP07/3、鼠李糖乳桿菌GG和干酪乳桿菌均能使成人外周血單核細胞數(shù)目增加、NK細胞活性增強。除鼠李糖乳桿菌GG外的其余益生菌均能促進年輕人群IFNγ的表達和老年人群IL-6的分泌，表明益生菌可提高機體抗腫瘤的能力。

    3、調(diào)節(jié)信號通路抑制細胞增殖：唾液乳桿菌FP25及FP35可與結(jié)腸癌細胞高度親和并附著其表面，產(chǎn)生短鏈脂肪酸抑制其增殖。Iyer等的研究顯示，羅伊氏乳桿菌可抑制TNF誘導(dǎo)的NF-KB活化，并通過抑制IkBa泛素化及增強促凋亡絲裂原蛋白激酶信號強度，凋節(jié)細胞增殖過程。Chen等發(fā)現(xiàn)Apcmin/+小鼠攝取鮑氏酵母菌后，腸道腫瘤細胞集落形成受到抑制，表皮生長因子介導(dǎo)的絲裂原蛋白激酶信號通路下調(diào)，細胞增殖被抑制，凋亡增加。

    有關(guān)益生菌防止大腸腫瘤的臨床試驗?zāi)壳拜^少。有學(xué)者評價益生菌VSL#3在預(yù)防家族性腺瘤**肉病患者貯袋息肉發(fā)生中的作用時發(fā)現(xiàn)，VSL#3可通過抑制細胞增殖及增強谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶解毒功能防止袋內(nèi)息肉的發(fā)生。酸奶制品長期攝入可顯著降低大腸癌發(fā)病風(fēng)險，大腸良性腫瘤切除術(shù)后患者長期攝入干酪乳桿菌可延緩癌變發(fā)生。以上研究表明益生菌可用于防止大腸腫瘤，但尚需更多大樣本臨床試驗驗證及探討。

    綜上所述，腸道微生態(tài)失衡已被認為是大腸腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中一個十分重要的因素，許多研究涉及二者之間的相互影響及可能機制，并由此衍生出益生菌防止大腸腫瘤的相關(guān)問題。但細菌如何導(dǎo)致大腸細胞瘤變的確切機制仍不明確，益生菌的防止效果仍需更多隨機對照臨床試驗加以驗證。今后的研究有待進一步闡明大腸腫瘤發(fā)生時腸道微生態(tài)失衡的共性及確切機制，必將為大腸腫瘤的早期防止提供新思路及途徑。