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    發(fā)表于柳葉刀雜志上的文章從目前現(xiàn)狀和未來(lái)發(fā)展綜述了大環(huán)內(nèi)酯類藥物在哮喘治療中的地位，小編整理如下：

    前言

    大環(huán)內(nèi)酯類是使用最廣泛的抗生素之一，其治療慢性呼吸疾病范圍較廣，其中包括囊性纖維化，非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張以及慢阻肺（COPD）。

    對(duì)于具有慢性氣道炎癥和支氣管高反應(yīng)的哮喘而言，大環(huán)內(nèi)酯類是及有吸引性的治療選擇。慢性哮喘經(jīng)常合并急性加重，而急性加重大多是由呼吸道病毒感染誘發(fā)。鑒于大環(huán)內(nèi)酯類的免疫調(diào)節(jié)和潛在的抗病毒特性，其治療哮喘可獲益。另外，大環(huán)內(nèi)酯類可廣譜覆蓋包括非典型肺炎支原體和肺炎衣原體在內(nèi)的呼吸道病原體，而肺炎支原體和肺炎衣原體均與慢性哮喘和急性發(fā)作相關(guān)。

    大環(huán)內(nèi)酯類具有一個(gè)至少12種元素組成的大的內(nèi)酯環(huán)，通過(guò)對(duì)環(huán)的大小和結(jié)構(gòu)進(jìn)行更改，可獲得不同特性的藥物。例如，紅霉素，克拉霉素，羅紅霉素和醋竹桃霉素含有14元環(huán)，而阿奇霉素含有15元環(huán)。此結(jié)構(gòu)的微妙改變產(chǎn)生了新的大環(huán)內(nèi)酯類，特別是阿奇霉素，生物利用度，酸穩(wěn)定性和半衰期（40-68 h）均得到改善。酮內(nèi)酯，如泰利霉素，衍生自阿奇霉素且結(jié)構(gòu)與大環(huán)內(nèi)酯類相似；與其它大環(huán)內(nèi)酯類相比，酮內(nèi)酯有兩個(gè)細(xì)菌核糖體結(jié)合位點(diǎn)，可較好的抵抗對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的病原體。

    使用大環(huán)內(nèi)酯類治療哮喘的科學(xué)依據(jù)可能具有說(shuō)服力，但其臨床試驗(yàn)療效卻存在差異性，可能因?yàn)楹芏嘌芯看嬖诓蛔恪ｋm然近期的一項(xiàng)薈萃分析顯示使用大環(huán)內(nèi)酯類3周或以上可改善呼氣風(fēng)流速，臨床癥狀，生活質(zhì)量和氣道高反應(yīng)性，但2005年的一項(xiàng)Cochrane數(shù)據(jù)系統(tǒng)分析結(jié)果是不確定的。然而，抗生素的耐藥風(fēng)險(xiǎn)和長(zhǎng)期使用大環(huán)內(nèi)酯類的不良反應(yīng)必須納入考慮。

    雖然目前使用大環(huán)內(nèi)酯類治療哮喘難以評(píng)判，但似乎有理由對(duì)其保持謹(jǐn)慎樂(lè)觀的態(tài)度。哮喘是一種具有不同表型和亞型的異質(zhì)綜合征。大環(huán)內(nèi)酯類可有效治療某些表型患者。最近的一項(xiàng)研究顯示，阿奇霉素治療可顯著減少嚴(yán)重嗜中性粒細(xì)胞性哮喘亞組患者病情急性加重頻率，雖然獲益機(jī)制尚不清楚。但此研究的主要終點(diǎn)是在26周治療期間的病情急性加重頻率。通常FEV1被視為主要衡量結(jié)果，而急性加重頻率可能更具有臨床和經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。

    此篇綜述，我們?cè)u(píng)估慢性哮喘和急性加重的臨床試驗(yàn)證據(jù)，并討論大環(huán)內(nèi)酯類的科學(xué)價(jià)值以及與哮喘病理生理的相關(guān)性。最后，還討論大環(huán)內(nèi)酯類治療的潛在危險(xiǎn)，未來(lái)研究發(fā)展和其治療哮喘的臨床方向。

    臨床研究：矛盾的證據(jù)

    在20世紀(jì)中葉，口服糖皮質(zhì)激素廣泛用于維持和搶救治療，被認(rèn)為可改善中重度哮喘管理。但此改善需以皮質(zhì)激素產(chǎn)生的副作用為代價(jià)，因此被迫尋求節(jié)制激素療法研究。

    1958年，Kaplan 和Goldin報(bào)道醋竹桃霉素可減少因頻繁感染導(dǎo)致急性加重的哮喘患者的咳痰量和激素使用量，其它研究也顯示相似的節(jié)制激素效果。醋竹桃霉素還可抑制甲基強(qiáng)的松龍清除，可進(jìn)一步增強(qiáng)節(jié)制激素。但在**龍中未見(jiàn)此療效。

    雖然長(zhǎng)期大環(huán)內(nèi)酯類治療可降低重度哮喘患者口服糖皮質(zhì)激素維持使用劑量，但對(duì)肝毒性的憂慮限制了其廣泛使用。吸入性糖皮質(zhì)激素的使用極大的降低了口服糖皮質(zhì)激素對(duì)哮喘維持治療的劑量，因此臨床研究的重點(diǎn)從節(jié)制激素療法轉(zhuǎn)向輔助療法。

    哮喘臨床研究采用一系列測(cè)量方法定量評(píng)估大環(huán)內(nèi)酯類療效并確定是否某些疾病特征可更好的對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類產(chǎn)生反應(yīng)。但這些結(jié)果存在矛盾性，并可能與多種因素相關(guān)。

    哮喘表型

    哮喘的異質(zhì)性可引起患者不同的自然史和治療反應(yīng)，因此大環(huán)內(nèi)酯類治療不可能對(duì)所有表型患者均有效。不同哮喘表型的聯(lián)合分析會(huì)部分解釋臨床研究中模凌兩可的結(jié)果。由于COPD的產(chǎn)生和病理生理也有異質(zhì)性，因此在分析COPD研究時(shí)也會(huì)遇到此問(wèn)題。

    嗜中性粒細(xì)胞性哮喘較其它哮喘亞型對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類治療響應(yīng)更佳；此類患者的特點(diǎn)是氣道中最豐富的粒細(xì)胞是中性粒細(xì)胞，對(duì)吸入糖皮質(zhì)激素等常規(guī)療法響應(yīng)較差，且多見(jiàn)于重度哮喘患者。

    Brusselle及其同事報(bào)道，與安慰劑相比，阿奇霉素可顯著降低重度嗜中性粒細(xì)胞性哮喘患者急性加重頻率，但對(duì)所有患者進(jìn)行綜合分析時(shí)，此獲益消失。此作用機(jī)制尚不清楚，可能與大環(huán)內(nèi)酯類的抗菌作用和免疫調(diào)節(jié)作用相關(guān)。嗜中性粒細(xì)胞性哮喘與細(xì)菌負(fù)荷和白細(xì)胞介素8增加相關(guān)。Simpson及其同事的研究顯示，克拉霉素治療顯著減少重度哮喘患者痰液中白細(xì)胞介素8濃度和中性粒細(xì)胞數(shù)目。此療效首先在彌漫性泛細(xì)支氣管炎中發(fā)現(xiàn)，在此疾病中中性粒細(xì)胞性炎癥發(fā)揮關(guān)鍵作用。

    慢性非典型病原體感染

    眾多研究探討慢性肺炎衣原體或肺炎支原體感染是否對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類治療有更好反應(yīng)，但結(jié)果并不相符。

    Kraft及其同事報(bào)道，克拉霉素治療經(jīng) PCR證實(shí)的上部和下部呼吸道樣本感染肺炎衣原體或肺炎支原體的哮喘者，可顯著增加其FEV1.但Sutherland及其同事未重現(xiàn)類似結(jié)果，且克拉霉素顯著改善PCR陰性組患者的氣道高反應(yīng)性。此對(duì)立性結(jié)果可能與慢性非典型病原體感染的難以準(zhǔn)確診斷相關(guān)。血清學(xué)和PCR的聯(lián)合是檢測(cè)非典型病原體感染的金標(biāo)準(zhǔn)。由于病原體培養(yǎng)靈敏性較低，血清學(xué)和PCR的靈敏性可變，因此兩個(gè)研究中雖然使用相似的樣本和PCR技術(shù)，但PCR檢測(cè)出的肺炎支原體和肺炎衣原體的感染率不同。

    疾病嚴(yán)重程度和癥狀控制

    哮喘嚴(yán)重程度的評(píng)估主要基于患者治療前的臨床癥狀和達(dá)到充分的控制癥狀所使用的最低藥物劑量。

    大環(huán)內(nèi)酯類似乎可有效治療癥狀難以控制的重度嗜中性粒細(xì)胞性哮喘。相反，對(duì)于基線時(shí)吸入高劑量糖皮質(zhì)激素即可控制癥狀的中至重度哮喘兒童，不能從大環(huán)內(nèi)酯類治療中獲益。同樣，對(duì)于基線時(shí)吸入低劑量糖皮質(zhì)激素控制癥狀不佳的吸煙的嗜中性粒細(xì)胞哮喘患者，使用大環(huán)內(nèi)酯類治療后癥狀無(wú)顯著改善。

    研究者認(rèn)為，大環(huán)內(nèi)酯類短期治療（12周）可能是造成此差異的原因。但是，癥狀未充分控制的輕至中度哮喘患者在增加額外治療前應(yīng)吸入高劑量糖皮質(zhì)激素以進(jìn)行優(yōu)化，主要是因?yàn)槲胩瞧べ|(zhì)激素聯(lián)合或未聯(lián)合長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑均可改善癥狀和肺功能并減少急性加重風(fēng)險(xiǎn)。另外，對(duì)于哮喘癥狀已控制的患者而言，很難檢測(cè)某種臨床癥狀的顯著改善。