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    毫無疑問，強(qiáng)迫障礙（OCD） 是致殘性最高的精神疾病之一，可導(dǎo)致顯著的社會(huì)職業(yè)損害及生活質(zhì)量下降。在很多情況下，“常規(guī)”或“一線”治療的療效并不理想；然而，真正意義上的“難治性O(shè)CD”可能低于預(yù)期。本文簡(jiǎn)要介紹了難治性O(shè)CD的生物學(xué)治療策略，旨在提供臨床指導(dǎo)。

    “難治性”的定義

    一個(gè)基本的問題在于，如何定義“難治性”。治療轉(zhuǎn)歸通?；谝?布朗強(qiáng)迫量表（Y-BOCS）的減分進(jìn)行評(píng)定，從OCD狀所花費(fèi)的時(shí)間、精神痛苦、控制、對(duì)癥狀的抵抗程度及日常干擾方面對(duì)強(qiáng)迫觀念和強(qiáng)迫行為進(jìn)行評(píng)定。

    然而，何謂應(yīng)答（response）尚存爭(zhēng)議，通常是一個(gè)減分百分比，但即便真的出現(xiàn)了如此比例的減分，一些患者實(shí)際上仍存在顯著的癥狀，“應(yīng)答”名不副實(shí)。另一個(gè)指標(biāo)是癥狀緩解（remission），這一指標(biāo)在OCD的治療中常常難以實(shí)現(xiàn)。一般認(rèn)為，Y-BOCS得分<14是一個(gè)合理的緩解臨界值，而Y-BOCS得分＜12用作治療研究中“狀態(tài)良好”的指標(biāo)，另有一些研究提出以10分作為臨界值。

    然而，癥狀指標(biāo)并非一定與殘疾程度相關(guān)：針對(duì)殘疾的測(cè)量指標(biāo)同樣應(yīng)被納入OCD治療應(yīng)答的考量之中。一種通用的殘疾量表，如席漢殘疾量表（SDS）足以用作宏觀把握的工具；但出于全盤治療的目的，人們?nèi)孕栳槍?duì)患者的社會(huì)心理殘疾程度進(jìn)行更為微妙的探討。

    單藥治療

    關(guān)于OCD的一線生物學(xué)治療選擇，目前幾無爭(zhēng)議：SSRIs類藥物在療效和耐受性方面均有良好的記錄，包括氟伏沙明、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭及艾司西酞普蘭。例如，與安慰劑相比，艾司西酞普蘭20mg組起效更快，其療效也優(yōu)于10mg組。

    針對(duì)OCD癥狀，SSRIs呈現(xiàn)緩慢、累積的起效模式，相比于安慰劑的癥狀改善可從啟動(dòng)治療后1-2周開始呈現(xiàn)，并在至少24周的時(shí)間內(nèi)持續(xù)增加，治療早期焦慮的一過性加重在SRIs治療OCD的急性期研究中很少出現(xiàn)。由于臨床受益可能需要一些時(shí)間進(jìn)行累積，因而一項(xiàng)“合理”的OCD臨床研究應(yīng)持續(xù)12周。尚無充分證據(jù)提示，哪種SSRIs治療OCD療效及耐受性最好。

    總體而言，治療強(qiáng)迫時(shí)所需要的SSRIs劑量應(yīng)高于治療抑郁時(shí)。目前的爭(zhēng)論在于，文獻(xiàn)中關(guān)于所需抗抑郁藥絕對(duì)劑量的說法并不一致；并且在某些情況下，維持常規(guī)劑量的抗抑郁藥治療最終也可以奏效，而醫(yī)生可能過早采取激進(jìn)的加量方案。但可以肯定的是，如果低劑量的SSRIs效果欠佳，加量并監(jiān)測(cè)療效和耐受性是明智的選擇。

    基于臨床試驗(yàn)證據(jù)，SSRIs治療OCD時(shí)可以加到以下劑量：艾司西酞普蘭：60mg；氟西汀：120mg；帕羅西汀：100mg；舍曲林：400mg。近期的一項(xiàng)薈萃分析顯示，高劑量的SSRIs治療OCD療效確實(shí)更好，但也在一定程度上犧牲了耐受性。雖然更高劑量可能會(huì)為一些人帶來額外的受益，但在超量應(yīng)用的背景下，醫(yī)生務(wù)必謹(jǐn)慎行事，以盡可能避免出現(xiàn)危險(xiǎn)副作用；鑒于近年來人們對(duì)于高劑量西酞普蘭潛在心臟風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)注，使用高劑量的上述任何藥物時(shí)，檢查心電圖 （ECG）都是權(quán)宜之計(jì)。

    若高劑量SSRIs治療失敗，臨床醫(yī)生將面臨如下困境：換用另一種藥物，還是繼續(xù)增加劑量？任何一種選擇都兼具利弊，但一般的原則是：

    ★ 若患者的確從初始藥物治療中獲得了一些看得到摸得著的受益，應(yīng)傾向于選擇增加劑量；

    ★ 若初始藥物治療無獲益或獲益微乎其微，此時(shí)換藥是明智之舉。然而，也有一些患者在數(shù)月后方可出現(xiàn)治療應(yīng)答。

    臨床工作中，醫(yī)生常選擇換用另外一種SSRI藥物，此舉在一部分患者中效果良好；然而，哪些患者傾向于對(duì)哪種藥物應(yīng)答，相關(guān)研究證據(jù)仍很少。

    抑郁癥治療過程中的一種常見情況是，一些嚴(yán)重抑郁或?qū)SRIs無顯著應(yīng)答的患者換用了SNRIs。但在OCD治療領(lǐng)域，該手段的支持證據(jù)很少。例如有研究顯示，帕羅西汀60mg治療后效果欠佳，換用文拉法辛300mg也無顯著獲益。雖然如此，但如果抑郁是OCD突出的共病特征，那么SNRIs也不失為一種合理的選擇。然而需要注意的是，高劑量SNRIs可能造成腎上腺素能副作用，停用也可能引發(fā)一些問題，尤其是文拉法辛。

    證據(jù)一致顯示，氯丙咪嗪可有效治療OCD。氯米帕明與其他三環(huán)類藥物的區(qū)別在于，盡管同時(shí)具有NE能作用，但該藥對(duì)5-HT再攝取的抑制作用更強(qiáng)。隨機(jī)對(duì)照研究已證實(shí)這種三環(huán)類抗抑郁藥在OCD治療的作用，但治療所需劑量（達(dá)300毫克）可造成令患者難以耐受的副作用，如抗膽堿能及鎮(zhèn)靜效應(yīng)，所以需要監(jiān)測(cè)血藥水平及心電圖。

    一些證據(jù)表明，氯米帕明治療OCD的療效優(yōu)于SSRIs，但頭對(duì)頭研究較少。需要指出的是，氯丙咪嗪相關(guān)的副作用是如此地顯著，以至于很難實(shí)現(xiàn)真正意義上的盲法設(shè)計(jì)。大多數(shù)指南建議：在嘗試兩種SSRIs高劑量治療無效后，再試用氯米帕明治療，原因很大程度上在于其耐受性不佳的事實(shí)。靜脈注射氯丙咪嗪的治療方式曾風(fēng)靡某些治療中心：此舉避免了首過代謝，顯然可能為一部分患者帶來特別的受益；然而，成本妨礙了其在常規(guī)臨床實(shí)踐中的使用。

    盡管有一些醫(yī)生宣稱，他們會(huì)將傳統(tǒng)單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）作為OCD的治療選擇，并報(bào)告了某些患者使用此類藥物后的巨大治療受益；然而，MAOIs治療OCD的地位并未被確立。機(jī)制新穎的抗抑郁藥在OCD治療中是否占有一席之地，目前同樣不明了。個(gè)案報(bào)告及病例組報(bào)告稱，褪黑素M1/M2受體激動(dòng)劑及5HT2受體拮抗劑阿戈美拉汀可有效治療OCD；該藥總體耐受性良好，對(duì)不能耐受SSRIs的患者而言可能是一種新的選擇。然而迄今為止，該藥治療OCD的最佳劑量尚未確定，也未獲得治療OCD的適應(yīng)征。據(jù)我們所知，多受體抗抑郁藥沃替西汀尚未被用于OCD治療，但該藥針對(duì)5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體的效應(yīng)表明該藥可能具有治療潛力；與阿戈美拉汀一樣，沃替西汀并無OCD的適應(yīng)征，且該藥治療OCD的劑量尚未確定。

    聯(lián)合用藥

    許多OCD患者對(duì)一線，二線或三線單藥治療應(yīng)答不充分，使得臨床醫(yī)生需要聯(lián)合其他藥物治療。聯(lián)合藥物治療時(shí)有一些總體注意事項(xiàng)，包括藥物相互作用，以及較單藥治療更為嚴(yán)重的副作用。然而，一些聯(lián)用策略具有合理的循證學(xué)基礎(chǔ)，且大部分是安全的。比較謹(jǐn)慎的做法是：一次聯(lián)用一種藥物，仔細(xì)監(jiān)測(cè)療效及副作用，并在聯(lián)用另一種藥物之前停用任何無效的藥物。

    就抗抑郁藥而言，地位最為鞏固的聯(lián)用策略為一種SSRIs+氯丙咪嗪，盡管研究數(shù)據(jù)局限于一些小型病例組或開放性研究，而來自隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)并不一致。作為這一組合中的SSRIs，氟西汀和西酞普蘭已在研究中得到驗(yàn)證。使用這一聯(lián)合方案時(shí)，同樣建議監(jiān)測(cè)氯米帕明的血藥濃度及進(jìn)行常規(guī)的心電圖檢查；此外，這種組合也有引發(fā)5-HT綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。一種SSRI+另一種SSRI的組合也已被用于臨床實(shí)踐，但尚無有力的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持這種用法。

    治療難治性O(shè)CD時(shí)，越來越常見的組合策略是一種SSRIs+一種非典型抗精神病藥。早期研究表明，匹莫齊特和氟**醇聯(lián)用氟伏沙明對(duì)伴發(fā)抽動(dòng)的OCD患者療效較好。近期一項(xiàng)針對(duì)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析表明，足夠研究支持SSRI聯(lián)用利培酮治療OCD，后者的劑量范圍為0.5-3.0 mg；至少在短期內(nèi)，聯(lián)用阿立哌唑6-30mg同樣奏效，而聯(lián)用奧氮平（2.5-20 mg）及喹硫平（50-600mg）則無此效應(yīng)。事實(shí)上，喹硫平的臨床應(yīng)用相當(dāng)廣泛，劑量范圍也較寬，具有抗焦慮、抗抑郁及助眠作用。

    當(dāng)然，具體藥物的選擇應(yīng)因人而異。例如，喹硫平對(duì)于失眠和廣泛性焦慮癥狀固然有用，但對(duì)于嗜睡和體重增加的患者而言，阿立哌唑則是明智的選擇。由于藥物的確切劑量及療程尚未充分確立，故因人而異是必需的。

    Fineberg等就難治性O(shè)CD的藥物治療進(jìn)行了有益的回顧。他們的結(jié)論是：一些先前被認(rèn)為可有效治療OCD的藥物，經(jīng)過研究驗(yàn)證均是無效的，包括聯(lián)用碳酸鋰、丁螺環(huán)酮、吲哚洛爾、地昔帕明、肌醇、舒馬曲坦及納曲酮。苯二氮？類藥物中，聯(lián)用**獲得了一些證據(jù)支持，機(jī)制可能是該藥的5-HT能效應(yīng)。一項(xiàng)為期12周的安慰劑對(duì)照研究中，抗驚厥藥托吡酯對(duì)強(qiáng)迫行為具有一定療效，但對(duì)強(qiáng)迫觀念無顯著療效。在西酞普蘭40-80mg基礎(chǔ)上聯(lián)用米氮平僅在短期內(nèi)顯示出獲益，機(jī)制可能是米氮平的鎮(zhèn)靜作用。兩項(xiàng)近期研究提示，5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊（1-4mg/d）具有較好的療效及耐受性，相關(guān)藥物格拉司瓊（2mg/d）同樣具有潛力。

    谷氨酸能神經(jīng)系統(tǒng)也逐漸成為OCD治療的研究熱點(diǎn)。其中研究最多的是美金剛：在一項(xiàng)為期12周的試驗(yàn)中，對(duì)SRI無應(yīng)答的患者聯(lián)用美金剛5–20mg顯示出一定療效。該藥耐受性良好，無明顯不良反應(yīng)。小型試驗(yàn)中，利魯唑同樣顯示出潛力，但該藥導(dǎo)致胰腺炎的不良反應(yīng)限制了該藥的應(yīng)用。在暴露治療中，聯(lián)用D-環(huán)絲氨酸的臨床轉(zhuǎn)歸并不一致，甘氨酸在小型病例組研究中也帶來了受益，但該藥所引發(fā)的惡心及不愉快的味覺導(dǎo)致大量受試者從研究中脫落。

    經(jīng)顱磁**、精神外科手術(shù)和深部腦**

    經(jīng)顱磁**（TMS）常用于治療抑郁癥，但在OCD治療中的應(yīng)用較為有限。最近的一項(xiàng)文獻(xiàn)回顧顯示，作用于前輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的頻率為1Hz的TMS，以及頻率為20Hz的深部TMS針對(duì)OCD的療效均令人振奮。顯然，人們?nèi)孕栝_展進(jìn)一步的研究。

    精神外科手術(shù)治療難治性O(shè)CD歷史悠久，但很難使用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的方法進(jìn)行評(píng)估。目前，伽瑪?shù)兑言诤艽蟪潭壬先〈藗鹘y(tǒng)的外科技術(shù)。近期一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，研究者對(duì)8例嚴(yán)重OCD患者進(jìn)行了伽馬刀內(nèi)囊切開術(shù)。結(jié)果顯示，第12個(gè)月時(shí)，3名受試者產(chǎn)生了治療應(yīng)答，定義為Y-BOCS分?jǐn)?shù)減少35%，臨床總體印象-癥狀改善（CGI-I）量表改善或顯著改善，還有兩人在隨訪54個(gè)月時(shí)進(jìn)一步定義為應(yīng)答者。另外，在4名起初接受偽治療，而后接受開放標(biāo)簽精神外科手術(shù)治療的受試者中，有2人產(chǎn)生了應(yīng)答。

    作為一種針對(duì)許多疾病的新興干預(yù)措施，深部腦**（DBS）已成為外科手術(shù)“可逆性”的替代治療選擇。對(duì)于嚴(yán)重的難治性O(shè)CD患者而言，DBS在過去的15年已接受了多項(xiàng)研究的測(cè)試，包括至少8項(xiàng)開放標(biāo)簽研究及6項(xiàng)RCTs，其中使用了包括內(nèi)囊前肢、腹側(cè)內(nèi)囊/腹側(cè)紋狀體等在內(nèi)的多個(gè)解剖學(xué)靶點(diǎn)。盡管該治療方法可使50-60%的患者出現(xiàn)30-40%的改善，但對(duì)于個(gè)體患者而言，最佳化的靶點(diǎn)仍未被確立。鑒于目前證據(jù)越來越多但仍相對(duì)有限的事實(shí)，DBS被視為OCD的一種試驗(yàn)性療法。除治療本身之外，治療效應(yīng)的出現(xiàn)還有賴于耐心及**參數(shù)的優(yōu)化，包括電壓、**頻率等，以及與包括認(rèn)知行為治療（CBT）在內(nèi)的心理治療的聯(lián)用。

    結(jié)論

    關(guān)于如何治療對(duì)一線治療無應(yīng)答的OCD患者的研究證據(jù)較為缺乏。毋庸置疑的是，高劑量的SSRIs和氯丙咪嗪擁有良好的循證數(shù)據(jù)。聯(lián)用SSRIs證據(jù)有限，但有證據(jù)支持SSRI與氯米帕明聯(lián)用，此時(shí)需要監(jiān)測(cè)氯米帕明血藥濃度及心電圖。雖然聯(lián)用某些特定非典型抗精神病藥具有循證學(xué)證據(jù)，并已經(jīng)應(yīng)用于臨床，但也并非對(duì)所有患者均有效，所以殘留癥狀仍很常見；聯(lián)用此類藥物須權(quán)衡利弊。對(duì)于伴有大量廣泛性焦慮癥狀的患者，**值得考慮。

    其他增效策略方面，美金剛和昂丹司瓊似乎在某些情況下有效，且耐受性良好。TMS可能在OCD的治療中擁有一席之地，但關(guān)于哪些患者可能受益，以及以哪個(gè)位點(diǎn)作為治療靶點(diǎn)較為適宜，相關(guān)指導(dǎo)仍很少。如果上述所有治療方法加上專業(yè)的心理治療全部以失敗告終，可以在審慎的考慮后給予DBS，該療法可能為某些患者帶來顯著療效。伽馬刀精神外科手術(shù)治療也可能有益，但很多治療中心并不具備這一實(shí)力。