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     電子顯微鏡下的艾滋病病毒

    艾滋病發(fā)現(xiàn)30年以來(lái)，在疫苗開(kāi)發(fā)與病毒的斗爭(zhēng)中，人類屢屢受挫，一直處于下風(fēng)。那么，人類到底是繼續(xù)在傳統(tǒng)疫苗開(kāi)發(fā)的道路上整合改造，還是徹底放棄使用傳統(tǒng)疫苗預(yù)防的思路，另辟蹊徑？

    1984年，HIV（艾滋病病毒）被分離出來(lái)。

    這個(gè)消息曾讓整個(gè)世界為之振奮，美國(guó)衛(wèi)生與公共服務(wù)部部長(zhǎng)瑪格麗特·赫克勒當(dāng)時(shí)對(duì)艾滋病疫苗充滿信心：“它的發(fā)現(xiàn)使我們能夠在未來(lái)研制出預(yù)防艾滋病的疫苗……我們希望大約兩年內(nèi)能夠有可用來(lái)測(cè)試的艾滋病疫苗。”

    25年后，美國(guó)科學(xué)促進(jìn)會(huì)主席大衛(wèi)·巴爾迪摩卻不得不直面現(xiàn)實(shí)：“基于艾滋病病毒復(fù)雜的變異性，研究者們至少在25 年或30 年之內(nèi)不可能找出有效的、適用于人類的艾滋病疫苗來(lái)……甚至人類可能永遠(yuǎn)也找不到這種艾滋病疫苗了。”

    然而，事實(shí)正是如此。艾滋病發(fā)現(xiàn)已來(lái)的30年，在疫苗開(kāi)發(fā)與病毒的斗爭(zhēng)中，人類屢屢受挫，一直處于下風(fēng)。那么，人類到底是繼續(xù)在傳統(tǒng)疫苗開(kāi)發(fā)的道路上整合改造，還是徹底放棄使用傳統(tǒng)疫苗預(yù)防的思路另辟蹊徑？

    屢戰(zhàn)屢敗

    一次給科學(xué)家信心較大打擊的事件發(fā)生在2007年。當(dāng)年的《科學(xué)》雜志稱， “HIV-1”疫苗的失敗，使“艾滋疫苗研究遭到了一次致命打擊”。

    這種疫苗之所以被科研專家們寄予厚望，是因?yàn)樗\(yùn)用遏制HIV病毒生存環(huán)境而控制其本身生長(zhǎng)的全新思路，并且在對(duì)猴子試驗(yàn)中獲得明顯成功。

    然而，它仍舊在臨床實(shí)驗(yàn)中被判定為無(wú)效，就如之前的若干次失敗一樣。更令人不可接受的是，注射疫苗甚至有可能面臨著更大的感染風(fēng)險(xiǎn)。

    2004 年， 默克公司就聯(lián)手美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染性疾病研究所等機(jī)構(gòu)，開(kāi)始了被稱為“步伐”的研究計(jì)劃。

    1500 名18 歲到45歲的志愿者參加了這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。這些來(lái)自全國(guó)各地的志愿者尚未感染HIV 病毒，但都是艾滋病高危人群。

    志愿者被分為兩組，一組被注射帶有整合酶抑制劑的疫苗，另一組注射了毫無(wú)實(shí)際作用的安慰劑。

    最終，被注射疫苗的一組志愿者中，有24 人感染；而對(duì)照組則有21 人感染艾滋病病毒，并無(wú)顯著區(qū)別。研究表明，該載體疫苗激活的Ad5型T細(xì)胞甚至可能使接種者更易感染艾滋病病毒。

    2009年，艾滋病疫苗似乎又燃起新的希望。來(lái)自美國(guó)軍方和泰國(guó)**的研究人員稱，他們歷時(shí)三年對(duì)16400名泰國(guó)人進(jìn)行的調(diào)查研究表明，接種了疫苗RV144的人感染艾滋病的可能性降低了31%。

    RV144 被稱為“聯(lián)合疫苗”，是由兩種有過(guò)失敗“前科”的舊疫苗聯(lián)合而成。其設(shè)計(jì)初衷是部分RV144使機(jī)體能夠未雨綢繆，并在遇到HIV時(shí)發(fā)揮強(qiáng)力的抵抗作用；另一部分起到增強(qiáng)免疫反應(yīng)、加強(qiáng)攻擊力度的作用。

    不過(guò)，就是這31%的有效率，也存在種種爭(zhēng)議。實(shí)驗(yàn)表明，8200名接種疫苗的志愿者中有51人感染艾滋病，而無(wú)接種的另外8200人中，則有74人感染。

    種種分析表明，該研究團(tuán)隊(duì)的統(tǒng)計(jì)方法使用了效率最高的一種數(shù)據(jù)，而用其他角度來(lái)分析，有效率將降至26%，甚至8%。

    事實(shí)上，連研究報(bào)告的作者都承認(rèn)，即使是31%，在統(tǒng)計(jì)上也無(wú)足輕重，沒(méi)有哪個(gè)國(guó)家會(huì)批準(zhǔn)生產(chǎn)有效性如此差的疫苗。

    為時(shí)6年、唯一一次志愿參與者超過(guò)萬(wàn)人的艾滋病疫苗實(shí)驗(yàn)最終未以勝利告終。

    2007年到2011年，人們經(jīng)歷了HIV疫苗研究史上難以承受之痛。它時(shí)而給人巨大希望，時(shí)而又澆上一盆刺骨冷水。時(shí)至今日，全球已有超過(guò)35種疫苗在過(guò)去28年先后進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，數(shù)萬(wàn)名志愿者參與。

    然而奇跡依然沒(méi)有降臨。

    病毒與疫苗

    1796年，英國(guó)外科醫(yī)生愛(ài)德華·詹納制成的牛痘疫苗，在消滅天花的慘烈戰(zhàn)役中立下了首功。

    自此，疫苗給人類帶來(lái)一項(xiàng)又一項(xiàng)禮物：1879年霍亂疫苗， 1821年結(jié)核病疫苗，1952年小兒麻痹癥疫苗，1981年乙型肝炎疫苗誕生……

    作為預(yù)防手段，疫苗效果極其理想——人們使用疫苗控制性地將病毒刺激機(jī)體，從而使其自動(dòng)產(chǎn)生抗體而不會(huì)再受該種病毒感染。通常，它分為滅活疫苗、減毒活疫苗、類毒素、基因工程疫苗等。

    在步入基因組學(xué)時(shí)代，科學(xué)家們往往通過(guò)微生物（包括病毒）的基因組信息來(lái)確定疫苗的設(shè)計(jì)方案——既精準(zhǔn)又高效。

    然而，病毒并不會(huì)束手就擒。為了躲過(guò)人體免疫系統(tǒng)的追擊，它們通過(guò)改變部分遺傳信息變異來(lái)偽裝自己。就像罪犯通過(guò)化妝，來(lái)逃脫公安局通過(guò)罪犯?jìng)浒刚掌呐挪椤?br />
    而疫苗的作用，恰恰是將病毒這一罪犯的“音容笑貌、身體特征”告知機(jī)體警察——免疫系統(tǒng)，“防患于未然，不打無(wú)把握之戰(zhàn)”。

    病毒與疫苗這對(duì)冤家，就這樣不斷地斗智斗勇。

    癥結(jié)何在

    目前來(lái)看，老奸巨猾的HIV病毒完勝疫苗，得益于其區(qū)別于其他病毒的特殊性。

    HIV進(jìn)化極其快速，而且這個(gè)過(guò)程非常不精確。它每天大約能產(chǎn)生1000億個(gè)新的病毒粒子，因?yàn)槠鋼碛幸粋€(gè)沒(méi)有校正功能的逆轉(zhuǎn)錄酶，復(fù)制過(guò)程中會(huì)有大量的錯(cuò)誤出現(xiàn)，從而產(chǎn)生一大群各不相同的個(gè)體，極易產(chǎn)生變異。

    這直接導(dǎo)致一位艾滋病患者體內(nèi)包含的艾滋病毒顆粒有1萬(wàn)到10萬(wàn)種之眾，疫苗要想精準(zhǔn)識(shí)別，難度可見(jiàn)一斑。

    另外，HIV的保守位點(diǎn)（不易發(fā)生突變的部分）往往隱藏在顆粒深處，不會(huì)輕易被疫苗識(shí)別。這使得抗體即便與病毒相見(jiàn)，也未必能相識(shí)。不僅如此，疫苗激發(fā)出的抗體，在HIV從一個(gè)細(xì)胞直接感染另一細(xì)胞過(guò)程中，很難和病毒打上照面，有勁難使。此外，某些糖基化作用還為病毒豎起厚厚盾牌，阻礙抗體與病毒發(fā)生中和。

    再次，HIV忍耐的本領(lǐng)也不小，潛伏期可達(dá)數(shù)十年之久，免疫系統(tǒng)往往忽視這種“表面的平靜”。

    對(duì)于疫苗研究來(lái)說(shuō)，缺少合適的動(dòng)物模型更是一個(gè)棘手的障礙。

    除人類之外唯一能感染HIV的靈長(zhǎng)類動(dòng)物只有黑猩猩。然而，HIV在其體內(nèi)復(fù)制水平很低，不會(huì)引起任何艾滋病癥狀；另外，黑猩猩昂貴的價(jià)格和倫理因素，也限制了實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷慕ⅰ?br />
    事實(shí)上，艾滋病疫苗研究領(lǐng)域還有一個(gè)關(guān)鍵性障礙，那就是對(duì)艾滋病發(fā)病機(jī)理的基礎(chǔ)機(jī)制的理解不足。傳統(tǒng)方法無(wú)法預(yù)防HIV的感染以及病毒感染引起、十分復(fù)雜的免疫激活反應(yīng)。

    要知道，目前進(jìn)入臨床觀察的近30種艾滋病候選疫苗幾乎均以刺激細(xì)胞免疫反應(yīng)為目標(biāo)設(shè)計(jì)，大量重復(fù)性的工作在各地的研究小組內(nèi)展開(kāi)，均以失敗告終。

    正因如此，不少聲音稱，艾滋病疫苗研究在熱衷于臨床試驗(yàn)的方向上已走得過(guò)遠(yuǎn)了?！蹲匀?mdash;醫(yī)學(xué)》雜志資深編輯克萊爾·湯瑪斯采訪25位艾滋病領(lǐng)域權(quán)威后稱，人類在未來(lái)10~15年內(nèi)將很難得到期望的艾滋病疫苗。

    不過(guò)，也有部分科學(xué)家充滿信心。清華大學(xué)艾滋病綜合研究中心張林琦認(rèn)為，既然HIV進(jìn)入人體后可以8~10年甚至終身不發(fā)病，證明人體本身有可能抵抗該病毒，只是尚未找到*的命門(mén)。

    美國(guó)格蘭斯通病毒學(xué)和免疫學(xué)研究所教授勞拉·納波利塔諾也認(rèn)為，目前艾滋病研究只是誤入歧途。“我們的每一次失敗都確認(rèn)了一條錯(cuò)誤的路，但是我們從不懷疑我們終究會(huì)取得成功……”

    《中國(guó)科學(xué)報(bào)》 （2012-01-21 A2 新知）