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    由杜克-新加坡大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國(guó)際研究小組在新研究中找到了對(duì)大部分人有效的一類(lèi)抗癌藥物，卻對(duì)某些患者無(wú)效的原因。該研究在線發(fā)布在3月18日的《自然—醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）雜志上。

    酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）可在大部分慢性髓細(xì)胞性白血?。–ML）患者和EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者體內(nèi)發(fā)揮有效抗癌效應(yīng)。這些精確靶向性藥物可以關(guān)閉對(duì)癌癥旺盛生長(zhǎng)起重要作用的分子信號(hào)通路。

    在新研究中，來(lái)自杜克-新加坡大學(xué)醫(yī)學(xué)院、新加坡基因組研究院（GIS）、新加坡中央醫(yī)院和新加坡**癌癥中心的研究人員共同協(xié)作，發(fā)現(xiàn)東亞血統(tǒng)人群共有的一種BIM基因變異導(dǎo)致了某些患者無(wú)法受益于這些酪氨酸激酶抑制劑藥物。

    “因?yàn)槲覀兇_定了細(xì)胞內(nèi)BIM基因變異導(dǎo)致TKI耐受的機(jī)制，因此基于此發(fā)現(xiàn)我們?cè)O(shè)計(jì)出克服它的策略，”文章的資深作者、杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)系醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)部、杜克-新加坡大學(xué)醫(yī)學(xué)院癌癥和干細(xì)胞生物學(xué)標(biāo)記研究項(xiàng)目副教授S. Tiong Ong,說(shuō)。

    Ong 說(shuō)：“一類(lèi)新型的藥物稱(chēng)之為BH3擬藥（BH3-mimetics）提供了答案。當(dāng)我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中將BH3藥物添加到TKI治療中作用于帶有BIM基因變異的癌細(xì)胞時(shí)，我們能夠克服BIM基因?qū)е碌哪退?。下一步我們將在臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證這一結(jié)果。”

    新加坡基因組研究院基因組技術(shù)和生物學(xué)副主任、文章的共同資深作者阮一駿（Yijun Ruan）說(shuō)：“我們利用全基因組測(cè)序技術(shù)特異地篩查了患者樣品DNA的結(jié)構(gòu)改變，幫助我們發(fā)現(xiàn)了東亞人BIM基因變異。更為重要的是，這項(xiàng)協(xié)作確證了可利用基礎(chǔ)基因組技術(shù)來(lái)獲得臨床重要研究發(fā)現(xiàn)。”

    如果聯(lián)合用藥能夠克服TKI耐藥，這對(duì)于攜帶BIM基因變異的患者而言無(wú)疑是個(gè)極好的消息，因?yàn)樵诖蠹s15%的東亞人群中均有這種變異。與之形成鮮明對(duì)比的是，歐洲或非洲血統(tǒng)的人們未發(fā)現(xiàn)有這種基因變異。

    杜克-新加坡大學(xué)醫(yī)學(xué)院資深副院長(zhǎng)、藥理學(xué)和癌癥生物學(xué)教授Patrick Casey 博士說(shuō)：“雖然很感興趣想了解該突變的這種人種差異，然而這些研究發(fā)現(xiàn)更重要的意義在于相同的原理有可能適用于其他人群。有可能世界上其他的不同人群也因?yàn)槟承┢渌幕蜃儺悓?dǎo)致了藥物耐受。這些研究成果強(qiáng)調(diào)了解不同個(gè)體類(lèi)型癌癥信號(hào)、突變和治療作用機(jī)制的重要性。我們必須通過(guò)如此才能發(fā)展個(gè)體化癌癥治療，最終控制腫瘤。”

    Ong說(shuō)：“我們估計(jì)每年約有1.4萬(wàn)的新確診東亞CML和EGFR非小細(xì)胞肺癌患者攜帶這種基因變異。值得注意的是，EGFR非小細(xì)胞肺癌在東亞非常常見(jiàn)，約占東亞人群非小細(xì)胞肺癌患者的50%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于西方的10%。”

    研究人員發(fā)現(xiàn)藥物耐受主要是因?yàn)榘珺HI3的BIM蛋白生成受損。他們證實(shí)用BH3藥物修復(fù)BIM基因功能就可能克服兩種癌癥類(lèi)型的TKI耐受。

    Ong 說(shuō)：“目前已在臨床試驗(yàn)中開(kāi)展BH2擬藥聯(lián)合化療研究，我們希望將BH3藥物與TKI聯(lián)合使用能夠確實(shí)幫助CML和EGF非小細(xì)胞肺癌患者克服這種TKI耐受。我們正與新加坡基因組研究院和A*STAR展開(kāi)合作，開(kāi)發(fā)BIM基因變異臨床測(cè)試，以推動(dòng)快速篩查這類(lèi)患者。”