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    胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是回腸和結(jié)腸L細(xì)胞分泌的一種多功能肽類激素，在調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)等其他生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，它由胰高血糖素原基因編碼，與胰高糖素有50%的同源性，能促進(jìn)50%~70%的餐后胰島素的釋放。GLP-1分泌入血后被二肽基肽酶4（DPP-4）迅速分解失活，在體內(nèi)的半衰期僅為2 min，因而限制了其在降糖治療中的應(yīng)用。GLP-1受體激動(dòng)劑可具有類似GLP-1的作用，同時(shí)由于與天然GLP-1的結(jié)構(gòu)差異可增強(qiáng)期作用時(shí)間，目前應(yīng)用于臨床的GLP-1受體激動(dòng)劑主要有艾塞那肽和利拉魯肽。

    GLP-1受體激動(dòng)劑能夠葡萄糖依賴的促進(jìn)胰島素的分泌。GLP-1受體激動(dòng)劑促進(jìn)胰島素釋放主要通過(guò)激活GLP-1受體實(shí)現(xiàn)的。GLP-1受體激動(dòng)劑與GLP-1受體結(jié)合后通過(guò)cAMP/PKA途徑增加L-型電壓門控鈣離子通道的鈣離子內(nèi)流和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子釋放而活化鈣調(diào)蛋白，最終使胰島素出胞作用增強(qiáng)。GLP-1促胰島素分泌作用是葡萄糖依賴性的，血糖濃度高時(shí)，可顯著刺激胰島素釋放，一直胰高糖素釋放，從而降低血糖，而當(dāng)血糖降至正常水平后，胰島素釋放不再被刺激，血糖一般不會(huì)進(jìn)一步降低，從而大大降低了發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，當(dāng)血糖低于4.5mmol/L，GLP-1不再有胰島素分泌作用，因此，GLP-1受體激動(dòng)劑使患者面臨更小的發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，更有利于實(shí)現(xiàn)平穩(wěn)降糖。

    除了促進(jìn)胰島素的合成及分泌，GLP-1還能抑制胰高血糖素分泌，刺激β細(xì)胞增殖及新生、抑制β細(xì)胞凋亡，減少攝食，延緩胃排空并對(duì)心肌細(xì)胞等具有潛在的保護(hù)作用。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，在同等降糖作用情況下，GLP-1受體激動(dòng)劑具有其他降糖藥物所沒(méi)有的一些有點(diǎn)。首先，GLP-1受體激動(dòng)劑可延緩胃排空、減少攝食，使患者體重減輕，進(jìn)一步改善糖尿病患者血脂水平。其次，GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞等有直接的保護(hù)作用，還能夠減少血管損傷后內(nèi)膜的增厚和平滑肌的增殖，有潛在的抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

    此外，GLP-1受體激動(dòng)劑較為常見的不良反應(yīng)是胃腸道不適，主要有惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，但多數(shù)患者隨著使用期限的延長(zhǎng)能夠逐漸適應(yīng)，使該不良反應(yīng)得以減輕。同時(shí)在控制血糖方面，GLP-1受體激動(dòng)劑單獨(dú)應(yīng)用時(shí)較少引起低血糖，因此，患者依從性較好。GLP-1受體激動(dòng)劑以其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)為控制糖尿病患者糖代謝異常提供了新的選擇。（衛(wèi)計(jì)委北京醫(yī)院 郭立新）