拉米夫定HBV應(yīng)答不佳應(yīng)早期聯(lián)合治療
2012-12-21 10:15
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來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報
作者：王*如
責(zé)任編輯：王一如
[導(dǎo)讀] 拉米夫定HBV應(yīng)答不佳的患者遠(yuǎn)期療效差，耐藥率高，臨床上應(yīng)引起足夠重視。目前我國專家形成的基本共識是對于單藥治療早期應(yīng)答不佳或部分應(yīng)答患者應(yīng)當(dāng)聯(lián)合治療。
拉米夫定（LAM）是核苷類似物，在國內(nèi)上市后商品名為賀普丁，用于肝膽疾病的抗病毒治療，對乙型肝炎病毒有較強(qiáng)的抑制作用。但臨床上一些乙肝患者使用LAM單聯(lián)治療后出現(xiàn)應(yīng)答不佳（suboptimal response）或稱部分應(yīng)答（partial response），是指依從性良好的患者，經(jīng)口服抗病毒藥物治療24周，血清HBV DNA仍可檢測到。應(yīng)答不佳的患者遠(yuǎn)期療效差，耐藥率高，臨床上應(yīng)引起足夠重視。隨著我國慢性乙肝治療研究的深入，“節(jié)點前移，早期干預(yù)”的觀點被廣泛接受。目前我國專家形成的基本共識是對于單藥治療早期應(yīng)答不佳或部分應(yīng)答患者應(yīng)當(dāng)聯(lián)合治療。
南京市第二醫(yī)院的馮曉寧醫(yī)生對52例初始經(jīng)拉米夫定治療24周，血清HBV DNA仍未達(dá)實驗室檢測下限（1000 copies/ml）的HBeAg陽性慢性乙肝患者納入研究，其中9例為代償期肝硬化，排除合并甲、丙、戊、丁型肝炎病毒和人免疫缺陷病毒（HIV）感染者、伴酒精性肝病、自身免疫性肝病者，以及疑似肝癌和3個月內(nèi)接受干擾素、免疫調(diào)節(jié)劑治療者。
52名乙肝患者中，24例加用阿德福韋酯（ADV）10 mg/d聯(lián)合治療；另28例因個人原因繼續(xù)LAM 100 mg/d單藥治療。治療48周后，LAM+ADV聯(lián)合治療組的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）復(fù)常率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均顯著高于繼續(xù)LAM單藥治療組。治療期間LAM+ADV組無1例發(fā)生病毒學(xué)突破和耐藥，繼續(xù)LAM單藥治療組中有17.8%患者檢測到基因耐藥。
該實驗旨在探討早期抗病毒應(yīng)答不佳是否需要干預(yù)？應(yīng)答不佳是所有核苷（酸）類藥物（NAs）共同面臨的問題，即使恩替卡韋（ETV）這種強(qiáng)效的NA治療，仍有超過60%的患者在24周治療后未能達(dá)到HBV DNA檢測不到。大量研究顯示，早期病毒學(xué)應(yīng)答不佳的患者不僅遠(yuǎn)期療效低，耐藥率高，病毒學(xué)突破風(fēng)險增加，且發(fā)生時間提前，疾病進(jìn)展風(fēng)險和停藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險也增加。
NAs治療過程中規(guī)律隨訪和監(jiān)測非常重要，根據(jù)早期病毒學(xué)應(yīng)答情況優(yōu)化治療，可以保證患者長期治療的療效。24周則被公認(rèn)為評估早期應(yīng)答不佳的一個非常重要的時間節(jié)點。本研究結(jié)果顯示，對于LAM治療24周早期應(yīng)答不佳的患者，LAM+ADV聯(lián)合治療48周在ALT復(fù)常率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、 HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和遠(yuǎn)期耐藥率上均優(yōu)于繼續(xù)LAM單藥治療。應(yīng)答不佳患者聯(lián)合優(yōu)于序貫，有臨床研究表明，對于應(yīng)答不佳的患者，如果采取序貫治療不僅療效欠佳，且會增加耐藥，甚至多藥耐藥的風(fēng)險。我國指南也強(qiáng)調(diào)了避免序貫治療。目前也有多項研究已表明，應(yīng)答不佳聯(lián)合治療可以提高療效，預(yù)防耐藥。在我國，應(yīng)答不佳患者聯(lián)合治療已被廣泛接受和認(rèn)可。
本案中對于LAM治 療24周應(yīng)答不佳的患者，分為兩組，一組給予加用ADV聯(lián)合治療，另一組仍繼續(xù)LAM單藥治療。24周應(yīng)答不佳早聯(lián)合組治療48周ALT復(fù)常率和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率均顯著高于繼續(xù)LAM單藥治療組，且62.5%患者出現(xiàn)HBeAg消失，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達(dá)45.8%，且治療中未發(fā)生病毒學(xué)突破。而 繼續(xù)LAM單藥治療組中有17.8%患者出現(xiàn)耐藥。因此，在24周應(yīng)答不佳時及時的優(yōu)化聯(lián)合治療，對于提高療效、預(yù)防耐藥、堅持長期治療具有重要意義。建 議應(yīng)答不佳患者，盡早聯(lián)合治療，可使患者早獲益。
2012年更新的歐洲肝病學(xué)會（EASL）指南、亞太肝病學(xué)會（APASL）指南也對應(yīng)答不佳進(jìn)行了明確的定義，并推薦LAM、替比夫定（LDT）等治療24周應(yīng)答不佳的患者調(diào)整治療方案。因此，24周應(yīng)答不佳需要早期積極的干預(yù)管理。
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