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　　PCI圍手術(shù)期抗血小板治療基因多態(tài)性與氯吡格雷療效，藕斷還是絲連

 

　　大量研究顯示，氯吡格雷療效存在較大個(gè)體差異，基因多態(tài)性在藥物反應(yīng)和臨床預(yù)后中發(fā)揮重要作用。氯吡格雷代謝的關(guān)鍵途徑中，CYP2C19基因多態(tài)性引人注目。研究顯示，CYP2C19*1攜帶者對氯吡格雷的代謝功能完好，而CYP2C19*2和CYP2C19*3為氯吡格雷低反應(yīng)的主要基因型，攜帶無功能基因（主要為CYP2C19*2）患者的主要不良心血管事件發(fā)生率明顯增高。

 

　　2009年1月至2010年3月，F(xiàn)DA多次發(fā)布黑框警告，主要集中在氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑（PPI）相互作用和CYP2C19基因多態(tài)性兩方面。2010年3月發(fā)布的黑框警告提醒醫(yī)生：由于基因多態(tài)性不同，部分患者可能對氯吡格雷反應(yīng)低下；目前已具備檢測CYP2C19基因多態(tài)性的條件，低反應(yīng)患者可考慮增加藥物劑量或換藥。

 

　　2010年的ESC大會(huì)上，加拿大Pare Guillaume教授報(bào)告的研究得出不同結(jié)論，研究樣本來自大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)CURE和ACTIVE，入選超過6000例NSTE-ACS和房顫患者，按CYP2C19的常見三個(gè)等位基因位點(diǎn)（*2、*3、*17）進(jìn)行基因分型，比較氯吡格雷的療效和安全性。包括5059例NSTE-ACS患者的CURE試驗(yàn)顯示，無論基因表型如何，氯吡格雷與安慰劑比較均顯著降低主要終點(diǎn)事件。攜帶無功能等位基因的雜合子或純合子，氯吡格雷與安慰劑相比均可獲得心血管保護(hù)作用，終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為8.0% 和11.6%；無功能等位基因非攜帶患者，兩組心血管事件分別降低9.5%和13.0%；攜帶功能增強(qiáng)等位基因患者可從氯吡格雷治療獲得更大益處。包括1156例房顫患者的ACTIVE研究證實(shí)，無論氯吡格雷反應(yīng)還是出血并發(fā)癥方面，均未顯示在與代謝表型、功能喪失或增強(qiáng)等位基因存在交互作用。因此對于ACS或房顫患者，無論CYP2C19基因型如何，均一致顯示氯吡格雷的有效性。

 

　　目前是否應(yīng)對氯吡格雷服用者常規(guī)進(jìn)行基因測定存在較大爭議：（1）基因檢測的可靠性、特異性和可重復(fù)性不確定；（2） 除CYP2C19*2外，還存在CYP2C19*3、*4、*5、**B1等基因變異類型；（3） 費(fèi)用高昂；（4）并非攜帶無功能基因者均存在低代謝低反應(yīng)，CYP2C19*2對氯吡格雷低代謝的預(yù)測價(jià)值僅12%～20%；（5）目前并無足夠證據(jù)支持依據(jù)基因檢測結(jié)果的個(gè)體化抗栓方案可改善臨床預(yù)后；（6）血小板功能檢測等其他更簡便手段同樣具預(yù)后評(píng)估價(jià)值。2010年6月，ACCF/AHA針對FDA警告發(fā)表的聯(lián)合聲明強(qiáng)調(diào)，鑒于目前證據(jù)有限，不建議所有氯吡格雷服用者常規(guī)行基因檢測，現(xiàn)行抗血小板治療指南仍是治療的基礎(chǔ)。在得出 “普遍行基因分型”的最終結(jié)論前，醫(yī)生應(yīng)充分認(rèn)識(shí)基因多態(tài)性所致的氯吡格雷個(gè)體差異，可考慮通過基因檢測為中高?；颊咧贫ǜ硐氲目顾ǚ桨?。

 

　　PRO-GR研究顯示，對于PCI術(shù)后高血小板反應(yīng)患者，普拉格雷（10 mg/d）比大劑量氯吡格雷（150 mg/d）的血小板抑制更佳，對攜帶至少1個(gè)功能缺失等位基因患者的效果更理想。PLATO遺傳學(xué)亞組研究顯示，在所有CYP2C19和（或） **B1基因型患者，替卡格雷預(yù)防心血管死亡、心肌梗死和卒中的獲益優(yōu)于氯吡格雷；CYP2C19 和（或）**B1基因多態(tài)性影響氯吡格雷療效，但對替卡格雷治療無影響。2010年公布的ESC/EACTS 心肌血運(yùn)重建指南建議，新型抗血小板藥物普拉格雷（NSTE-ACS：Ⅱa/B；STEMI：Ⅰ/B）和替卡格雷（均為Ⅰ/B）獲推薦，為部分氯吡格雷 “抵抗”患者提供了新選擇。

 

　　氯吡格雷聯(lián)合PPI   錦上添花還是得不償失

 

　　臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者的臨床特點(diǎn)綜合權(quán)衡抗血小板療效與出血風(fēng)險(xiǎn)，制定個(gè)體化防止措施。目前PPI不良影響尚不明確，高?；颊邞?yīng)用PPI仍是合理之舉。

 

　　近期的回顧性研究提示，奧美拉唑通過抑制CYP2C19可削弱氯吡格雷的抗血小板活性。2009年1月，F(xiàn)DA首次警告氯吡格雷代謝的個(gè)體差異，而造成個(gè)體差異的機(jī)制與基因和其他藥物的相互作用有關(guān)。2009年11月，基于幾項(xiàng)回顧性研究結(jié)果，F(xiàn)DA再次明確建議應(yīng)避免氯吡格雷聯(lián)用PPI奧美拉唑和艾索美拉唑，因?yàn)槠渚赡苡绊懧冗粮窭椎拇x及療效。同樣，EMEA也于2009年5月發(fā)出警告，建議氯吡格雷的正式產(chǎn)品信息應(yīng)修改為 “中止聯(lián)合應(yīng)用PPI和氯吡格雷”。

 

　　FAST-MI、TRITON -TIMI 38和PRINCIPLETIMI 44等研究卻顯示，氯吡格雷的抗血小板臨床益處不受PPI影響。COGENT研究也證實(shí)，氯吡格雷聯(lián)用PPI與不良心血管事件無關(guān)。這是首個(gè)回答相關(guān)問題的前瞻性隨機(jī)對照研究，盡管提前終止，但與之前的回顧性分析及事后分析相比更具說服力。

 

　　探索最佳氯吡格雷方案

 

　　藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，氯吡格雷負(fù)荷量600 mg的最大血小板聚集抑制作用強(qiáng)于300 mg，而且起效更快。那么PCI術(shù)前氯吡格雷負(fù)荷量是否更多才好？CURRENT OASIS 7研究入選25087例行早期PCI的ACS患者，隨機(jī)給予雙倍劑量氯吡格雷治療（負(fù)荷量600 mg，150 mg/d治療7天，75 mg/d維持至1個(gè)月）和標(biāo)準(zhǔn)劑量（負(fù)荷量300 mg，75 mg/d維持至1個(gè)月），比較療效與安全性。結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，雙倍劑量氯吡格雷可降低PCI術(shù)后缺血事件風(fēng)險(xiǎn)（圖1），兩組嚴(yán)重出血發(fā)生率無顯著差異。因此，目前國內(nèi)外PCI指南傾向于PCI術(shù)前給予氯吡格雷負(fù)荷量600 mg。RELOAD研究將氯吡格雷負(fù)荷劑量提高到900 mg，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)顯示了更強(qiáng)的血小板聚集抑制作用，不增加出血事件，但臨床獲益并未增加。目前國內(nèi)推薦的劑量均是參照歐美用量，但對于亞洲人，劑量可能偏大。因此我們迫切需要亞洲人尤其是中國人的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

　　雙聯(lián)抗血小板的療程與停藥策略

 

　　雙聯(lián)抗血小板治療是一把 “雙刃劍”。所有患者均接受長達(dá)1年的雙聯(lián)抗血小板治療無疑將增加出血風(fēng)險(xiǎn)和醫(yī)療成本，通過危險(xiǎn)分層實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療或是出路。