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     高血壓是一種復(fù)雜性生物網(wǎng)絡(luò)疾病：高血壓的產(chǎn)生不僅與心肌收縮力，心輸出量和外周血管阻力有關(guān)，而且與神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)和腎臟水鹽平衡密切相關(guān)。在高血壓的發(fā)生過(guò)程中，又與代謝、炎癥、免疫、應(yīng)激、損傷、修復(fù)、再塑、細(xì)胞表型、增殖、遷移、凋亡、自噬有關(guān)。涉及心肌、平滑肌、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、脂肪、血液等多種細(xì)胞和組織。在這些細(xì)胞和組織上又有各種受體、離子通道和信號(hào)傳遞通路，更有近百種基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的改變。它們相互聯(lián)系、彼此交織，形成一個(gè)生物網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。高血壓是一種綜合征，可由多重致病因素所引起，具有不同病因和不同病理過(guò)程。隨著細(xì)胞和分子生物學(xué)，特別是“組”生物學(xué)的發(fā)展，對(duì)高血壓的認(rèn)識(shí)亦在不斷深入。新的靶點(diǎn)、新的通路、新的機(jī)理、新的技術(shù)將不斷推進(jìn)高血壓的藥物治療的進(jìn)展。
      腎素血管緊張素系統(tǒng)是關(guān)鍵：腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAAS）在心血管的生理和病理調(diào)節(jié)中起著十分重要的作用。它不僅調(diào)控著血管阻力和心臟的功能，而且亦直接參與中樞神經(jīng)、自主神經(jīng)和腎臟水鹽平衡的調(diào)控。腎素血管緊張素系統(tǒng)本身亦是一個(gè)復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，它不僅具有腎素、血管緊張素、轉(zhuǎn)換酶和醛固酮幾個(gè)主要的成分，更有著各自的合成、代謝、受體、作用、通路和調(diào)節(jié)。近年來(lái)對(duì)腎素及其受體、血管緊張素1-7和mas受體以及Apelin-APJ的研究，豐富了RAAS的內(nèi)容。此外，由于血管肽酶的作用，心鈉素和緩激肽系統(tǒng)亦參與進(jìn)泛RAAS。這些都是高血壓藥物作用的新靶點(diǎn)，并且開(kāi)發(fā)出一系列高血壓治療的新藥物，例如腎素抑制劑、AT2R激動(dòng)劑、血管肽酶抑制劑、醛固酮合成和受體抑制劑和多種抗高血壓的疫苗等等。此外，中性內(nèi)肽酶（NEP）不僅可以參與血管緊張素的代謝，還可以抑制心鈉素和激肽酶的降解，其作用可優(yōu)于ACEI，亦是高血壓藥物的新靶點(diǎn)。
        應(yīng)該指出RAAS是一個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)，其成員有致高血壓作用（如AT1R），亦有抗高血壓作用（如Ang 1-7, Mas）；NEP既可促進(jìn)Ang 1-7的產(chǎn)生，又可促進(jìn)ANP和BK的降解。RAAS不同成員之間還有互相調(diào)節(jié)作用。因此，藥物的靶向性、選擇性和特異性將特別重要，如Domain-Selective-ACEI等。
       內(nèi)皮細(xì)胞的作用：內(nèi)皮細(xì)胞在高血壓的發(fā)生中具有重要作用。它具有多種內(nèi)皮衍化收縮和舒張因子（ERCFs和EDRFs），包括內(nèi)皮素、前列腺環(huán)素、ROS、NOS、HO等，又是血液粘附、血小板凝聚和多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子作用的靶細(xì)胞。它們?cè)谘芫植垦装Y、免疫、再塑和張力調(diào)控中起著重要作用?，F(xiàn)在開(kāi)發(fā)的新藥有ETAR拮抗劑、ETBR的激動(dòng)劑、NO的釋放劑、SGC激活劑、環(huán)氧化酶抑制劑、心鈉素受體激動(dòng)劑、生長(zhǎng)因子阻斷劑和多種血小板抑制劑等等。
       細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)體系：在心血管細(xì)胞上有各種生長(zhǎng)因子，細(xì)胞因子和生物活性多肽的受體，分屬GPCR和TK相關(guān)的受體，具有AMPK、P13K/AKT、JAK/STAT、NF-KB、PKC 、Wnt、Notch 、Rac、TLR、SPAK-WNK等多重細(xì)胞信號(hào)傳遞通路，可以通過(guò)心肌和平滑肌細(xì)胞Na 、Ca 離子通道，調(diào)節(jié)肌肉收縮反應(yīng)；可以通過(guò)多種轉(zhuǎn)錄因子和基因表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移、肥厚和細(xì)胞外基質(zhì)的代謝。它們?cè)诟哐獕旱陌l(fā)生中起著中介和橋梁作用。它們是高血壓藥物治療的重要靶點(diǎn)，包括各種激酶抑制劑和離子通道的拮抗劑和阻斷劑等等。 
      中樞和自主神經(jīng)系統(tǒng)：中樞特別是腦干和外周自主神經(jīng)系統(tǒng)可以通過(guò)神經(jīng)介質(zhì)和心臟、血管、腎等組織效應(yīng)器上的相應(yīng)受體，調(diào)節(jié)RAAS的分泌，調(diào)節(jié)心肌和平滑肌的收縮；調(diào)節(jié)心律、血容量和心輸出量；調(diào)節(jié)水電解質(zhì)的平衡，以維持血壓的穩(wěn)定。它們是高血壓藥物治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)，并開(kāi)發(fā)出一系列抗高血壓藥物，包括中樞受體和Imidazolin激動(dòng)劑、神經(jīng)節(jié)阻斷劑、選擇性血管受體阻斷劑和心臟受體阻斷劑等等，目前又開(kāi)發(fā)出許多第二、三代新藥，如Nebivolol等等。
      腎臟的作用：腎臟是控制血容量和水電解質(zhì)的主要器官，其中腎小管上皮鈉通道（ENac）、Na、Cl運(yùn)載體（NCC）、Na-H交換體（NHE）和Na泵都是主要調(diào)節(jié)的靶分子。它們是醛固酮、加壓素、心鈉素、內(nèi)源性洋地黃和各種利尿藥主要作用的部位。此外，腎小動(dòng)脈和致密斑還是循環(huán)血液中腎素、腎髓質(zhì)降壓肽、VitD、促紅素等***性激素的主要來(lái)源。最近還發(fā)現(xiàn)腎臟還可產(chǎn)生一種Renalase，它具有強(qiáng)大降壓和保護(hù)心血管的作用。因此，腎臟不僅是各種利尿藥主要靶器官，亦是高血壓藥物作用最主要靶器官。
       脂肪組織和炎癥介質(zhì)：近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)血管周?chē)窘M織和炎癥在血壓調(diào)節(jié)中有著重要作用。脂肪細(xì)胞不僅可以產(chǎn)生多種脂源性激素和炎癥因子，它們可以促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖和炎癥細(xì)胞的侵入。此外脂肪組織還可以產(chǎn)生脂肪細(xì)胞衍化收縮和舒張因子（ADCF和ADRF）調(diào)節(jié)血管的阻力和血管再塑。
        炎癥、免疫和細(xì)胞外基質(zhì)是心血管細(xì)胞損傷、應(yīng)激、再塑的共同公路。免疫細(xì)胞、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子可以直接或間接作用血管，調(diào)節(jié)內(nèi)膜增生和血管再塑。它們亦是高血壓藥物治療的新靶點(diǎn)，并且開(kāi)發(fā)出一系列抗炎癥治療高血壓的新藥，如Statin類藥物、COX-2抑制劑、PPAR激動(dòng)劑等等。
       基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)調(diào)控：通過(guò)GWAS分析，現(xiàn)在證明參與高血壓及其并發(fā)癥的候選基因約有200多種，它們常受控於MicroRNA的調(diào)節(jié)，現(xiàn)已證明MiR-21、MiR-30、MiR-29、MiR133、 MiR 143、MiR155 等都可作用於相應(yīng)的靶基因，參與心血管細(xì)胞增殖、分化和組織纖維化與再塑過(guò)程。它們是心血管藥物治療新的靶分子和潛在的新制劑。此外，高血壓相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄因子（如NF-KB、HIF、cAMP、p53等）和基因的修飾（Epigeneties）亦都是高血壓藥物治療新的靶向。
       整合治療：高血壓藥物作用的新靶點(diǎn)還有很多。從以上分析可以看出，高血壓的發(fā)病是多基因、多因素、多靶點(diǎn)的，是一種多通路、多層次的生物網(wǎng)絡(luò)性疾病。因此，高血壓的治療亦應(yīng)該選擇和分析關(guān)鍵靶點(diǎn)，進(jìn)行整合治療。目前已提出了許多聯(lián)合治療的方案，開(kāi)發(fā)了不少?gòu)?fù)合藥物，但這還是初步的。整合治療必須依據(jù)高血壓發(fā)病機(jī)理、類型和病程進(jìn)行辨證論治；應(yīng)該依據(jù)藥物基因組學(xué)、藥物與疾病、藥物與靶點(diǎn)、藥物與藥物的網(wǎng)絡(luò)分析選擇用藥。藥物的組合亦應(yīng)該遵循“標(biāo)本兼治”、“防止結(jié)合”和“君臣佐使”的原則，進(jìn)行有機(jī)的聯(lián)合和配伍，創(chuàng)造出高血壓藥物治療的模式。當(dāng)前應(yīng)依據(jù)高血壓發(fā)病機(jī)制、類型和Biomaeker的變化與臨床表現(xiàn)，聯(lián)合用藥。