成人急性感染性腹瀉的診療進(jìn)展
在美國，每年約發(fā)生急性腹瀉病例1.79億人次，平均每人每年發(fā)生0.6次急性腹瀉，研究估計，成人患病率約為3%-7%。急性腹瀉患病率與年齡相關(guān)，≤5歲兒童的患病率為8%。德國最近報道的成人急性腹瀉患病率也與此相似。
在美國，因急性腹瀉死亡的患者83%發(fā)生在≥65歲的老年人群中。醫(yī)院感染艱難梭菌相關(guān)腹瀉是該病致死的最常見原因，其次是諾如病毒感染；兩者都常見于養(yǎng)老院居住人群中。
腹瀉通常被定義為：排除其他腸道癥狀外，每天排未成形大便3次及以上，或每天排出未成形糞便的總量超過250克。
根據(jù)腹瀉的持續(xù)時間長短，可將其可分為急性（< 14天），持續(xù)性（14-29天）或慢性（≥30天）。胃腸炎常常由于病毒感染累及胃和小腸，伴有嘔吐和腹瀉。
本文綜述了免疫功能正常的成人急性感染性腹瀉患者診斷和治療的方法，并討論了臨床中存在的爭議和該領(lǐng)域所需要的研究。
一、病因和常見的宿主因素
在美國，諾如病毒是胃腸炎的主要原因，諾如病毒感染占暴發(fā)性腹瀉原因的約50％，26％的腹瀉病例前往急診室就診，13％的就診者為腹瀉。諾如病毒特別常見于密閉人群場所，如游船，養(yǎng)老院，集體宿舍，醫(yī)院。
美國疾病預(yù)防控制中心的數(shù)據(jù)表明，2012年，美國每10萬人中檢測到下列細(xì)菌病原體感染率的降序排列為：沙門氏菌，16.4例；彎曲桿菌，14.3例；產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌coliO157：H7大腸桿菌，1.1例；弧菌，0.4例；耶爾森氏菌，0.3例。
2011年，美國志賀氏菌的感染發(fā)生率為每10萬人2.3例。報道的感染率受疫情的影響，暴發(fā)的調(diào)查研究由公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)進(jìn)行。盡管志賀氏菌不包括在例行調(diào)查中，其他致瀉大腸桿菌，尤其是腸聚集性大腸桿菌和腸產(chǎn)毒性大腸桿菌，越來越多地被認(rèn)為是導(dǎo)致急性腹瀉的原因。
由于在兒童中使用輪狀病毒疫苗，已經(jīng)觀察到成人輪狀病毒相關(guān)胃腸炎的發(fā)生率下降。原蟲性寄生蟲主要導(dǎo)致遷延性腹瀉。大多數(shù)成人非旅行者腹瀉患者缺少確切的原因。
在美國，每年估計有4800萬例食源性疾病病例（腹瀉病例占36%），其構(gòu)成了疾病控制工作的重要內(nèi)容。農(nóng)產(chǎn)品是食源性感染腹瀉最常見的來源（46％的**），污染的綠葉蔬菜是最常見的食物（占22％的病例）。
諾如病毒為食源性感染腹瀉最常見的病原體， 家禽與最高的死亡比例相關(guān)聯(lián)（19％），主要是由于沙門氏菌或李斯特菌感染的結(jié)果。相關(guān)實驗室需要大力開展檢測較少見的病原體如霍亂弧菌O1群，大腸桿菌O104:H4型，環(huán)孢子蟲等。
宿主因素在感染性腹瀉的進(jìn)展中也是非常重要的。感染性腹瀉的高發(fā)病率發(fā)生在極端年齡的人群，因疾病或藥物免疫力改變的人群，消化道的生理特征因藥物而改變的人群，包括抑酸藥物如質(zhì)子泵抑制劑，以及改變腸道菌群和腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的抗菌藥物。
二、病原體劑量和感染性
涉及志愿者和流行病學(xué)研究的微生物挑戰(zhàn)性實驗表明，感染志賀氏菌，產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌，諾如病毒，輪狀病毒，賈第鞭毛蟲和隱孢子蟲后，很容易通過低劑量病原體傳染，并導(dǎo)致疾病的繼發(fā)性傳染。
最具感染性的病原體為志賀氏菌和諾如病毒，其人對人的傳播能力很強(qiáng)，這與低劑量的病原體，微生物環(huán)境的穩(wěn)定性，感染常在幼兒中發(fā)生相關(guān)。
挑戰(zhàn)實驗中志愿者有限的研究數(shù)據(jù)表明，大多數(shù)中等劑量的沙門氏菌和彎曲桿菌菌株即可感染。沙門氏菌菌株偶爾發(fā)生繼發(fā)性感染，且在嬰兒中感染率較高，表明較低量的病原體可以傳播。
中等劑量和高劑量的病原體導(dǎo)致疾病，最常見于食用污染食物的人群，這些食物中微生物的**已經(jīng)達(dá)到導(dǎo)致疾病的數(shù)量。
三、臨床評估
大多數(shù)人急性腹瀉者未根據(jù)自己的病情進(jìn)行治療。嚴(yán)重腹瀉患者常有結(jié)腸炎或發(fā)熱，近期或當(dāng)前在醫(yī)院或養(yǎng)老院，或之前使用過抗菌藥物治療以及持續(xù)性腹瀉患者。臨床和流行病學(xué)特征可能為臨床診斷提供有價值的信息。
與腹瀉原因相關(guān)的因素包括：①先前的國際旅行；②抗菌藥物治療、化療、或質(zhì)子泵抑制劑治療；③不安全的性行為；④在日托中心工作；⑤存在已知的免疫紊亂。當(dāng)以嘔吐為主要臨床表現(xiàn)時，病毒性胃腸炎或毒素食物中毒是可能原因。
當(dāng)發(fā)病時，潛伏期可用來區(qū)分病毒感染（> 15小時，通常24小時-48小時）和食物中毒（2小時-7小時）。50歲以上的患者檢查出現(xiàn)劇烈腹痛或腹膜**征或腸梗阻，應(yīng)進(jìn)行全面身體檢查以確認(rèn)是否有嚴(yán)重的腹腔疾病。
大便，包括氣味，漂浮物和顏色（除了來自血液的鮮艷紅色或黑便的黑色）對于診斷患者的急性腹瀉沒有幫助。
患者的水化狀態(tài)需要通過檢查重要的體征、黏膜和感覺中樞來進(jìn)行評估，并檢查是否有**性低血壓。
體檢可能發(fā)現(xiàn)全身性疾病的證據(jù)，痔瘡頻繁的排便可發(fā)生在結(jié)腸炎，直腸炎，或兩者兼而有之的患者中。直腸指診可評估糞便常規(guī)和隱血實驗。全身中毒癥狀，高熱（≥38.5℃），以及肉眼便血可能為復(fù)雜疾病或菌血癥。
四、診斷檢測程序
1.血液檢查
在全身毒性或脫水病例中，應(yīng)檢查電解質(zhì)和血清肌酐的水平，尤其是老年或體弱患者。血常規(guī)可能會指示患者嚴(yán)重的腹瀉伴有發(fā)熱或毒性，白細(xì)胞增多或中性粒細(xì)胞核左移提示細(xì)菌病原體炎癥，在艱難梭菌相關(guān)性腹瀉中有預(yù)后意義。
嗜酸粒細(xì)胞增多可以出現(xiàn)在寄生蟲感染和寄生蟲向腸道外遷移階段（例如，線蟲）。
2.糞便檢測
確切的判定腹瀉原因的費用較高，且在大多數(shù)非嚴(yán)重腹瀉病例中沒有必要。對診斷為腹瀉的高?；颊?，或確定何種病原體感染病例的大便樣品，在評估確定病因后應(yīng)保留。
有任何下列情況的患者應(yīng)該采取糞便樣本：嚴(yán)重急性腹瀉或伴有發(fā)熱（≥38.5℃），腹瀉伴有嚴(yán)重的共存疾病正接受抗菌藥物治療的住院患者（僅需檢測艱難梭菌毒素），持續(xù)性腹瀉（時間≥14天），霍亂樣水瀉，脫水和痢疾。
此外，對于老年患者、免疫功能低下的患者、食品處理者、限于養(yǎng)老院以及日托中心工作的人群也應(yīng)該采取糞便樣本。對于確定暴發(fā)性腹瀉的病原體是非常重要的。
當(dāng)導(dǎo)致急性腹瀉的原因懷疑為細(xì)菌，病毒或原生動物時，患者單一的糞便采樣和有資質(zhì)的實驗室的檢測通常足夠了。情況允許的話，實驗室應(yīng)該盡快處理樣品，如果直接顯微鏡檢查寄生生物，應(yīng)在大便排出后4個小時內(nèi)檢測，如果通過常規(guī)微生物學(xué)方法檢測，應(yīng)在排便之后的12小時內(nèi)檢測。
在急性腹瀉患者中，額外的培養(yǎng)操作會增加成本，且提高檢出病原體的可能并未有多大的提高。在炎性腸病和艱難梭菌相關(guān)性腹瀉患者中，可能需要多個樣品進(jìn)行診斷。在因潛在寄生蟲感染的持續(xù)性腹瀉患者中，可能需要三個***的糞便樣本來檢測致病微生物。
所有有資質(zhì)的實驗室都能夠檢測：志賀氏菌，沙門氏菌，彎曲桿菌，產(chǎn)志賀毒素的大腸桿菌O157：H7菌株，賈第鞭毛蟲，隱孢子蟲，阿米巴和輪狀病毒。為評估血性腹瀉，應(yīng)該檢測是否存在志賀毒素，以確定O157：H7和非O157產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌菌株。
在急性腹瀉爆發(fā)的情況下，可在當(dāng)?shù)毓残l(wèi)生實驗室運用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）測定來檢測諾如病毒。
3.基于PCR的診斷檢測
實驗室及整個工業(yè)界現(xiàn)都在使用基于PCR的診斷檢測，常常聯(lián)合單一的測試，以檢測多種腸道病原體。PCR具有靈敏度高的優(yōu)點，但是它著重于基因而非毒力因子。此外，PCR方法可檢測患者的短暫定植微生物的DNA，包含目標(biāo)基因是另一種疾病的原因。
PCR診斷艱難梭菌感染相關(guān)腹瀉具有較高的靈敏度，但陽性預(yù)測值較低，當(dāng)糞便中篩選出艱難梭菌感染率為10％或更少時，普通人群無癥狀的感染率較高。基因組分析，測試信使RNA作為蛋白質(zhì)的表達(dá)或定量PCR的方法。
更敏感的功能性毒素檢測，或在結(jié)腸炎的病例中，隨后鑒定PCR檢測陽性的腹瀉病例的糞便炎性標(biāo)記，可提高基于核酸的診斷檢測的診斷價值。
4.內(nèi)鏡及腹部CT
可彎曲乙狀結(jié)腸鏡或結(jié)腸鏡檢查常規(guī)評價急性腹瀉患者的價值有限，可彎曲乙狀結(jié)腸鏡是有用的診斷方法，在持續(xù)性腹瀉病例和選定的診斷不明確的臨床結(jié)腸炎急性腹瀉病例中，如疑似艱難梭菌相關(guān)性腹瀉糞便毒素陰性的病例。
內(nèi)窺鏡適應(yīng)癥包括，疑似艱難梭菌相關(guān)性腹瀉、大便毒素和微生物檢測結(jié)果陰性的痢疾腹瀉。內(nèi)鏡檢查過程中發(fā)現(xiàn)異常，可區(qū)分感染性結(jié)腸炎的病原體，痢疾桿菌、沙門氏菌、彎曲桿菌、侵襲性大腸桿菌、產(chǎn)生志賀毒素的大腸桿菌、艱難梭菌或炎性腸病巨細(xì)胞病毒。
內(nèi)鏡檢查之前應(yīng)該選擇減少粘膜的變化最小的腸道準(zhǔn)備，嚴(yán)重腹瀉患者的腸道準(zhǔn)備可省略。直腸鏡檢查對診斷無保護(hù)性**直腸炎患者可能會有幫助。
電子胃鏡可能有助于標(biāo)準(zhǔn)的大便和血清學(xué)未診斷出的遷延性腹瀉的診斷。電子胃鏡可以檢測賈第鞭毛蟲感染，早發(fā)性乳糜瀉，小腸吸收細(xì)胞的組織病理學(xué)改變和小腸內(nèi)細(xì)菌的過度生長。
腹部電腦斷層掃描（CT）可檢測粘膜增厚或其他缺血性，出血性，或炎性腸病等改變，在腹腔疾病和腸道疾病的鑒別診斷時，它是首選的診斷性檢查。CT對于可能發(fā)生在暴發(fā)性艱難梭菌相關(guān)性腹瀉病例中結(jié)腸黏膜增厚和結(jié)腸周圍條紋特別有診斷價值。
五、治療
對于中至重度腹瀉患者，治療的首要目標(biāo)是糾正和維持電解質(zhì)和液體的平衡，這可能會挽救老年患者，并存疾病患者以及嬰兒患者的生命。
抗動力藥物洛哌丁胺（易蒙停）有助于減少旅行或日程較緊腹瀉患者大便的排出。然而，該類藥物通常會不會縮短疾病的總持續(xù)時間。初始劑量最大為4mg，隨后2mg（每次未成形糞便），總劑量最大為每天8mg/日，用藥持續(xù)時間48小時。
洛哌丁胺不應(yīng)用于發(fā)熱或痢疾腹瀉患者。如果要使用，腹瀉后應(yīng)該給予最低有效劑量以避免便秘；通常初始給予4mg的負(fù)荷劑量即可。
正在開發(fā)中的抑酸藥物，仍未經(jīng)大多數(shù)形式腹瀉的實際臨床檢驗。Crofelemer（Fulyzaq），氯通道阻斷劑，已被證實可以降低旅行者腹瀉患者糞便的數(shù)量，并已被批準(zhǔn)用于人類免疫缺陷病毒（HIV）感染合并腹瀉患者的治療。
益生菌對于預(yù)防抗菌藥物相關(guān)性腹瀉有一定的價值，但對于特殊形式腹瀉的治療和預(yù)防的價值有限。
對于散發(fā)的發(fā)熱痢疾病例，推薦經(jīng)驗性抗菌藥物治療，尤其是那些與毒性相關(guān)的，提示可能是全身性感染，以及用于嚴(yán)重的旅行者腹瀉或醫(yī)院相關(guān)性或抗菌藥物相關(guān)性腹瀉患者。抗菌藥物的適應(yīng)癥僅為一小部分確定感染原因的急性腹瀉患者。
在這些患者中，抗菌藥物能縮短疾病進(jìn)程，減少傳染和預(yù)防并發(fā)癥，包括死亡。大多數(shù)急性腹瀉患者需要選擇具體的治療方案，但必須確立急性腹瀉的病因診斷。抗菌藥物治療可以挽救沙門氏菌菌血癥和艱難梭菌感染患者的生命。
六、相關(guān)疾病
反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎可以伴隨著急性沙門氏菌、志賀氏菌、耶爾森菌菌株腸道感染，因為自身免疫反應(yīng)所針對的抗原決定簇，常見于感染病原體和關(guān)節(jié)或關(guān)節(jié)周圍組織。
功能性腸紊亂，包括感染后腸易激綜合征（IBS），炎性細(xì)菌病原體腸道感染后以及較少見的病毒和寄生蟲感染后，患者的發(fā)生率為5%-10％。
在腸易激綜合征，感染微生物導(dǎo)致持續(xù)低度腸道炎癥，空氣滯留在腸道內(nèi)，改變了腸道蠕動形成便秘的形式。增加腹瀉綜合征發(fā)作的危險因素包括：毒力較大的病原體，更嚴(yán)重的疾病，更年輕，女性和先前存在的心理干擾。
感染后腸易激綜合征較特發(fā)性IBS可能預(yù)后更好相關(guān)，但其持續(xù)時間≥8年。宿主先天遺傳因素包括：5-羥色胺，上皮功能和免疫在感染后腸易激綜合征的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。
吉蘭-巴雷綜合征發(fā)生在彎曲桿菌感染發(fā)作后2個月，10000例患者中可能有1-2例為彎桿菌病，可能原因為對感染的微生物和神經(jīng)節(jié)苷脂表位的交叉反應(yīng)性。危險因素包括感染毒株的毒力和宿主遺傳因素。
七、不確定性的領(lǐng)域
非常敏感的診斷檢測不能區(qū)分**和特異性病原體疾病，腸道炎性生物標(biāo)志物檢測和一些病原體的診斷檢測可能是有益的補(bǔ)充。
糞便白細(xì)胞的存在與彌漫性結(jié)腸炎相關(guān)，但缺乏敏感性，因為許多形式的結(jié)腸炎可出現(xiàn)白細(xì)胞。糞便乳鐵蛋白和糞鈣衛(wèi)蛋白是較敏感的生物標(biāo)志物，可能與疾病的嚴(yán)重性和結(jié)腸炎癥的程度相關(guān)。
目前，抗菌藥物治療沙門氏菌引起的輕度腹瀉病例患者和腹瀉≥3周的患者是沒有幫助的。一些抗菌藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生志賀毒素—編碼噬菌體，可能加劇溶血性尿毒癥綜合征。因此，在血性腹瀉爆發(fā)時，對于癥狀較輕或無發(fā)熱的產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌感染患者，目前不推薦抗菌藥物。
一般情況下，單發(fā)急性發(fā)熱性痢疾很可能是由于治療的腸道細(xì)菌病原體，如志賀氏菌和彎曲桿菌所引起；在這些病例中，抗菌藥物可縮短疾病的周期并預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。
八、未來研究方向
需要新的分子生物學(xué)方法檢測已知的腸道病原體（細(xì)菌，病毒和寄生蟲），以及新的病毒屬，包括星狀病毒，沙波病毒，博卡病毒，多瘤病毒，副腸孤病毒，環(huán)狀病毒和愛知病毒。
尋求使用腸道的生物標(biāo)志物來確定腹瀉的原因。綜合診斷方法，16S核糖體RNA大規(guī)模宏基因組測序新序列，DNA微陣列技術(shù)與各擴(kuò)增策略及其他的分子生物學(xué)方法需要運用到尋找新的病原體中。
更多致瀉大腸桿菌的菌株的研究，需要更好地了解這些病原體的生物學(xué)，更加頻繁檢測這些病原體。2011年，由于大腸桿菌O104:H4菌株所致的腹瀉大爆發(fā)，涉及腸聚集性大腸桿菌的菌株混合，獲得了產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌噬菌體，從而誘導(dǎo)了志賀毒素產(chǎn)生，說明大腸桿菌菌株所致腹瀉的復(fù)雜性。
還需要更多的研究來確定目前撒哈拉以南非洲出現(xiàn)的非傷寒沙門氏菌敗血癥中的微生物和宿主因素。需要靈敏的方法來篩查提供給人類食用的食物產(chǎn)品中的病原體；一旦開發(fā)成功，這種篩查會在食品工業(yè)中常規(guī)使用。
尚未對宿主因素進(jìn)行充分的研究，以確定病原體特異性疾病的易感性和腸道感染后的并發(fā)癥。宿主基因可影響微生物粘附，病原體的識別，腸道的炎癥反應(yīng)與腸道感染易感性增加相關(guān)。
在曾接受實體器官或造血干細(xì)胞移植的腸道感染高風(fēng)險患者中，需要可能影響治療或預(yù)防結(jié)果的前瞻性病例研究。對腸道感染患者還需要監(jiān)測其進(jìn)展為慢性病的并發(fā)癥。
目前不知道是否腸道感染的更多炎癥形式可以被阻止，特別在腸道易受感染及感染后發(fā)生并發(fā)癥的人群，如腸易激綜合征，或隨著時間的推移，這些條件是否注定會進(jìn)展為易感人群。
如果這些因素是可以預(yù)防的，高風(fēng)險食品是可避免的，在國際旅行期間使用抗菌藥物進(jìn)行化學(xué)預(yù)防，以及開發(fā)新的腸溶性疫苗，可能是預(yù)防該疾病的重要途徑。
需要更多的研究來確定長期使用被用于多種腹部癥狀的治療的質(zhì)子泵抑制劑的重要性。應(yīng)改進(jìn)使用質(zhì)子泵抑制劑的適應(yīng)癥，闡明患者腸道感染的原因。
目前，對艱難梭菌相關(guān)腹瀉的治療研究還是不夠的，該疾病的復(fù)發(fā)率高。治療后的高反復(fù)感染率有確鑿的臨床證據(jù)，即10天至14天的療程不足以治療形成孢子的微生物。疾病復(fù)發(fā)導(dǎo)致后續(xù)治療或第二療程。對于原發(fā)性艱難梭菌相關(guān)性腹瀉，臨床醫(yī)師應(yīng)考慮更長的療程（20-30天）。
應(yīng)根據(jù)急性感染腹瀉的病原體發(fā)病機(jī)制，研究尋找新的治療靶點。抑酸藥物，如Crofelemer和依卡曲爾正在研發(fā)中。尚不清楚針對腹瀉的形式的生理治療將是否適當(dāng)?shù)摹０⑵婷顾睾屠Ｎ裘?，似乎不能誘導(dǎo)產(chǎn)志賀毒素編碼噬菌體，應(yīng)檢測其治療更嚴(yán)重形式的產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌的價值。
人類疾病腸道菌群的研究可能會提供重要的治療選擇，在確定腸道的主要菌群之后，這些菌群可以作為強(qiáng)大的益生菌，通過清洗去除結(jié)腸內(nèi)容后借助于腸溶膠囊或保留灌腸輸送到結(jié)腸。
需要研究糞便菌群移植療效的相關(guān)機(jī)制，細(xì)化改善由于艱難梭菌，炎性腸病和腸易激綜合征的慢性或反復(fù)腹瀉患者腸道菌群的方案。
最后，需要使用疫苗來抵抗一些具有爆發(fā)潛力的腸道病原體，包括艱難梭菌。在艱難梭菌相關(guān)性腹瀉中，產(chǎn)生抗體來防止疾病的復(fù)發(fā)是重要的，且針對生物毒素的單克隆抗體已被證明可防止艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的復(fù)發(fā)。
還需要針對諾如病毒的疫苗（基因型組I和基因型組II，尤其是基因型組GII，基因4型），霍亂弧菌O1群，產(chǎn)腸毒素大腸桿菌，志賀氏菌和彎曲桿菌。
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