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    ——免疫抑制藥物監(jiān)測改善器官移植患者管理

    日前，第四屆全國治療藥物監(jiān)測學(xué)術(shù)年會在長沙召開，旨在促進(jìn)治療藥物監(jiān)測領(lǐng)域的學(xué)術(shù)交流，推廣臨床藥物個(gè)體化治療的新理念、新技術(shù)和新方法，提高我國醫(yī)院合理用藥水平。與會期間，國內(nèi)外專家深入探討免疫抑制藥物監(jiān)測在器官移植中的臨床價(jià)值，德國慕尼黑大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究所Michael Vogeser教授以“新型Elecsys環(huán)孢霉素和他克莫司檢測的多中心評估研究”為題進(jìn)行了專題報(bào)告。

    器官移植是終末期器官衰竭的常見治療手段，通常采用***或尸體器官替代受體衰竭的組織器官。全球每年約有11萬例器官移植手術(shù)，但僅能滿足10%患者的需求。中國每年約有1萬例移植手術(shù)，累計(jì)移植量已超過10萬例，其中69%為腎臟移植，其次為肝臟、心臟、肺和胰腺移植。

    ISDs監(jiān)測：器官移植患者個(gè)體化治療的重要依據(jù)

    移植藥物是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)最具挑戰(zhàn)和復(fù)雜的領(lǐng)域，過去30年，研發(fā)有效的免疫抑制藥物（ISDs）已大大提高了器官移植受體的存活率。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國近60%的成人腎移植患者存活超過10年，肝移植患者5年存活率可達(dá)70%-75%.受體免疫系統(tǒng)對器官移植的排斥反應(yīng)是移植術(shù)后最主要的挑戰(zhàn)。除移植物來自同卵雙胞胎外，受體免疫系統(tǒng)會因?qū)⑵渥R別為外來組織而產(chǎn)生排斥。而ISDs可用于阻斷不同作用機(jī)制的免疫系統(tǒng)，最大程度減少器官排斥反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，如炎癥、免疫力和組織修復(fù)等。

    在此前舉行的Elecsys免疫抑制劑檢測項(xiàng)目上市媒體會上，**總參謀部總醫(yī)院（第309醫(yī)院）全軍器官移植研究所副所長蔡明教授指出：“不同的ISDs作用機(jī)制相異，可用于器官移植治療的不同階段。在移植前進(jìn)行的誘導(dǎo)治療中，采用的免疫抑制藥物有淋巴細(xì)胞消耗劑和IL-2受體的拮抗劑；移植后的維持治療和終身治療， 可選擇糖皮質(zhì)激素、抗增殖藥物（如霉酚酸）、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑 （CNI,如環(huán)孢霉素、他克莫司）以及mTOR抑制劑（如西羅莫司、依維莫司）；如果在移植術(shù)后出現(xiàn)排斥反應(yīng)，進(jìn)行急性/慢性治療中，則需進(jìn)行糖皮質(zhì)激素和淋巴細(xì)胞清除劑用藥。目前，臨床上采用ISDs聯(lián)合用藥，可以發(fā)揮協(xié)同作用，而更小的劑量也可以降低藥物的毒性作用和急慢性排斥反應(yīng)。由于ISDs通常在一個(gè)非常窄又多變的治療濃度水平，臨床專家致力于個(gè)體化的治療方案，確保安全、有效，提高器官生存率和受者生存質(zhì)量的同時(shí)，還可減少藥物過度應(yīng)用，節(jié)省醫(yī)療支出。”

    復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院檢驗(yàn)科主任潘柏申教授指出：“免疫抑制藥物的體內(nèi)濃度必須保持在一個(gè)有效的劑量范圍內(nèi)，才能達(dá)到滿意的治療效果。ISDs濃度過高可能導(dǎo)致產(chǎn)生嚴(yán)重的副反應(yīng)，包括過度抑制患者對感染和腫瘤的免疫力；而ISDs藥物濃度過低，則會產(chǎn)生器官排斥反應(yīng)。此外，由于移植患者個(gè)體存在年齡、體重、胃腸道功能等差異，并受遺傳因素、環(huán)境因素和藥物間相互作用等諸多因素影響，造成ISDs藥物在患者體內(nèi)代謝過程存在較大的差異。因此，臨床需要進(jìn)行ISDs血藥濃度監(jiān)測來指導(dǎo)藥物劑量，保證每位患者藥物暴露在有效治療窗內(nèi)。需注意的是，ISDs監(jiān)測只針對藥代動力學(xué)存在個(gè)體間顯著差異的藥物，包括環(huán)孢霉素、他克莫司、西羅莫司、依維莫司和霉酚酸，這些ISDs藥物藥代動力學(xué)差異可導(dǎo)致藥物體內(nèi)濃度太高或太低。”

    目前，針對特定器官情況下ISDs的標(biāo)準(zhǔn)化治療，國內(nèi)外尚缺乏規(guī)范性的指南，其中腎臟移植和心臟移植已有一定推薦，而肝臟移植和肺移植均尚無共識指導(dǎo)。

    腎移植是最常見的實(shí)體器官移植，2010年全球腎移植數(shù)量約73,100例，1年生存率超過95%.***國際機(jī)構(gòu)KIDGO（改善腎臟病預(yù)后組織）指南推薦他克莫司作為CNI一線用藥，霉酚酸為抗增殖藥物的一線用藥，并指出CNI應(yīng)對霉酚酸進(jìn)行治療藥物監(jiān)測。心臟移植方面，ISHLT（心肺移植國際注冊協(xié)會）工作組發(fā)布的臨床指南，推薦環(huán)孢霉素和他克莫司在給藥后12小時(shí)的藥物濃度檢測，作為臨床常規(guī)應(yīng)用；多數(shù)患者給藥后2小時(shí)的血藥濃度（C2）不能替代12小時(shí)槽濃度（C0）作為環(huán)孢霉素的常規(guī)暴露監(jiān)測，但對某些患者可能有效；目前尚不推薦常規(guī)監(jiān)測霉酚酸指導(dǎo)霉酚酸酯的劑量調(diào)整。

    提高ISDs檢測精密度，改善器官移植患者管理

    當(dāng)前，ISDs藥物濃度的檢測方法，主要包括LC-MS/MS（液相色譜/質(zhì)譜法）和Immunoassay（免疫測定法，IA）兩大類。LC-MS/MS雖然具有高特異性和靈敏度，可同時(shí)檢測多種物質(zhì)，但對硬件要求高，設(shè)備昂貴，缺少自動化技術(shù)支持，且需專業(yè)技術(shù)人員進(jìn)行操作，不適用于我國絕大多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢測。IA則主要有熒光偏振免疫分析技術(shù)（FPIA）、酶放大免疫技術(shù)（EMIT）、克隆酶供體免疫分析（CEDIA）、電化學(xué)發(fā)光免疫分析（ECLIA）四種方法，可專門用于ISDs濃度監(jiān)測，具有高自動化、高通量檢測、多平臺支持、硬件要求低的優(yōu)勢，數(shù)據(jù)傳輸和質(zhì)控管理也更為方便，但同時(shí)卻易受其他藥物或其代謝產(chǎn)物的交叉反應(yīng)影響。

    在第四屆全國治療藥物監(jiān)測學(xué)術(shù)年會上，Michael Vogeser教授分享了一項(xiàng)新型Elecsys環(huán)孢霉素和他克莫司檢測多中心評估研究，該研究同時(shí)在比利時(shí)布魯塞爾、比利時(shí)根特、德國慕尼黑、德國斯圖加特、西班牙巴塞羅那5個(gè)中心開展。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與所有方法的平均值相比，采用ECLIA 技術(shù)的Elecsys環(huán)孢霉素和他克莫司檢測，其性能測試體系的樣本具有優(yōu)秀的回收率，擁有寬廣的檢測范圍和優(yōu)秀的精密度，CV（流量系數(shù)）值最低；二者與LC-MS/MS相關(guān)性良好，且表現(xiàn)出優(yōu)秀的批間可比性。因此，Elecsys環(huán)孢霉素和他克莫司檢測既等同于LC-MS/MS的可靠性，同時(shí)又更具整合性和穩(wěn)健性。

    Elecsys環(huán)孢霉素和他克莫司檢測目前已獲中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)上市，加上已有的免疫抑制劑霉酚酸濃度檢測項(xiàng)目，能滿足多數(shù)藥物濃度監(jiān)測的需求。明年，隨著西羅莫斯、依維莫斯監(jiān)測項(xiàng)目的計(jì)劃上市，Elecsys? ISDs藥物濃度監(jiān)測項(xiàng)目將會完全覆蓋所有患者的用藥方案，為臨床提供最完整的藥物檢測菜單。最新的環(huán)孢霉素、他克莫司監(jiān)測項(xiàng)目可在所有的羅氏免疫檢測平臺上使用，總變異度更小，準(zhǔn)確性更好，檢測閾值更寬。同時(shí)，不同檢測采用同一種預(yù)處理液和預(yù)處理流程，18分鐘即可獲得檢測結(jié)果，提高實(shí)驗(yàn)室工作效率。