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    “子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變”診療體系就是在此愿望下產(chǎn)生的。該體系吸收了既往病理診斷的優(yōu)點(diǎn)，同時也在有些方便做出了修訂。新體系的立意依據(jù)為仍為1994年世界衛(wèi)生組織針對子宮內(nèi)膜非惡性疾病提出的4分類病理診斷模式（在此模式中，把不典型增生等同于癌前病變）。在對癌前病變及是否合并癌發(fā)生的診斷方面，診斷性刮宮術(shù)與子宮內(nèi)膜吸取術(shù)孰優(yōu)孰劣尚不清楚；但是宮腔鏡直視下取材顯然是最敏感的取材手段。我們推薦當(dāng)臨床情況允許時，子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變患者應(yīng)首選手術(shù)治療。因?yàn)槿訉m切除術(shù)不僅可提供確實(shí)的病情評估（是否合并癌變），而且可有效治療癌前病變。但是當(dāng)患者不耐受手術(shù)或要求保留生育功能時，全身或局部孕激素應(yīng)用為常用的手替代代療法，但其確實(shí)性有待進(jìn)一步證實(shí)。

    結(jié)論和建議

    子宮內(nèi)膜癌前病變的敏感和精準(zhǔn)診斷可降低其發(fā)展成浸潤癌的可能。依據(jù)已有數(shù)據(jù)和專家們的意見，美國婦產(chǎn)科醫(yī)學(xué)院和婦科腫瘤協(xié)會制定了如下共識：

    ●  目前的子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變病理描述體系似乎要優(yōu)于WHO 94版病理描述體系。每一種的癌前病變都有著不同的臨床處理方式，因此我們需要一種病理診斷描述術(shù)語，其能夠體現(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并清楚的區(qū)分描述病變不同的臨床病理類型。針對此目的，“子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變”診療體系應(yīng)運(yùn)而生，該體系合并及修改了既往的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。新病理診斷標(biāo)準(zhǔn)的建立依據(jù)為1994年世界衛(wèi)生組織的對子宮內(nèi)膜非惡性疾病提出的4種病理類型的診斷模式（在此模式中，把不典型增生等同于癌前病變）。“子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變”為更好的專業(yè)描述語（優(yōu)于“子宮內(nèi)膜不典型增生”）。

    ●  對于組織學(xué)取材，我們建議在宮腔鏡直視下進(jìn)行（盡管并非必須），以盡可能的獲取（小而散在存在的）病變組織，并減少背景（正常子宮內(nèi)膜組織）干擾。這會給我們更多的機(jī)會來確診真實(shí)的癌前病變，并明確是否合并子宮內(nèi)膜癌。當(dāng)臨床情況允許時，全子宮切除術(shù)可為子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變患者提供確實(shí)的評估（是否合并癌變）；并有效治療癌前病變。

    ●  次全子宮切除術(shù)、子宮分碎術(shù)和子宮內(nèi)膜切除術(shù)不適用于子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變患者。

    ●  全身或局部應(yīng)用孕激素是子宮切除術(shù)的常見替代療法，但是其確實(shí)性有待進(jìn)一步證實(shí)；一般僅用于不耐受手術(shù)或要求保留生育功能的患者。

    ●  子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變未手術(shù)治療而選擇激素治療者，其后的監(jiān)督隨訪檢查應(yīng)包括每3-6月一次一系列子宮內(nèi)膜活檢。但是，確切的隨訪檢查頻率尚未確定。

    背景

    子宮內(nèi)膜增生因其往往為發(fā)展為腺癌而有重要的臨床意義 。I型子宮內(nèi)膜樣腺癌的前期病變?yōu)椋鹤訉m內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變。只有雌激素**無孕激素拮抗時，子宮內(nèi)膜的腺上皮會出現(xiàn)增生。這在生理過程上是截然不同于真正的癌前病變和癌癥的，其根本是由于持續(xù)長期激素暴露。認(rèn)識到這一點(diǎn)是很有臨床意義的，否則臨床治療時便會發(fā)生不足或過度。此次該協(xié)會的核心任務(wù)為子宮內(nèi)膜增生的分類和治療。婦科醫(yī)師應(yīng)認(rèn)識到前述兩類病理診斷系統(tǒng)的不同之處，并知道到子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變病理描述體系要優(yōu)于94版的WHO 病理描述體系。每一種的癌前病變都有著不同的臨床處理方式，因此我們需要一種病理診斷描述術(shù)語，其能夠體現(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并清楚的區(qū)分描述病變不同的臨床病理類型。針對此目的，“子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變”診療體系應(yīng)運(yùn)而生，該體系合并及修改了既往的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。新病理診斷標(biāo)準(zhǔn)的建立依據(jù)為1994年世界衛(wèi)生組織的對子宮內(nèi)膜非惡性疾病提出的4種病理類型的診斷描述模式（在此模式中，把不典型增生等同于癌前病變）。“子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變”（而非“子宮內(nèi)膜不典型增生”）是首選病理用辭，并在本文中使用。

    子宮內(nèi)膜增生的分類體系

    當(dāng)前有兩種關(guān)于子宮內(nèi)膜癌前病變術(shù)語的病理描述體系：1）94版的WHO體系2）國際子宮內(nèi)膜病變協(xié)作組織發(fā)起的子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變體系。94版的WHO體系給出了四種組織病理學(xué)類型，其基于增生腺體的復(fù)雜和異型性情況。該體系把癌前病變按癌變風(fēng)險的高低分為4類——簡單型增生、復(fù)雜型增生、簡單型增生合并細(xì)胞核異型以及復(fù)雜型增生合并細(xì)胞核異型。這種分類體系實(shí)際上是對病變的形態(tài)進(jìn)行了描述性且診斷者的主觀思維成分重；因此對每個病例病理結(jié)論一致的重復(fù)性差。另外該體系對每種病理分型也沒有推薦對應(yīng)的處理方案。這種舊的描述體系應(yīng)當(dāng)更多的僅應(yīng)用于病理形態(tài)的描述中，我們應(yīng)當(dāng)應(yīng)用另一種描述體系進(jìn)行臨床治療。

    子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變病理描述體系把子宮內(nèi)膜癌前病變稱為“子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變”。在此體系中，子宮內(nèi)膜病變在病理學(xué)上分為三類：1）良性——良性子宮內(nèi)膜增生；2）癌前病變——子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變；3）惡性——子宮內(nèi)膜腺癌（子宮內(nèi)膜樣形態(tài)，分化良好）（見表1和2）。對內(nèi)膜活檢組織應(yīng)用該體系分類描述，病理醫(yī)師可向臨床醫(yī)師提供一種特有的疾病分類模式，此種模式告知臨床醫(yī)師如何進(jìn)行治療決策。多個回顧性研究和一個前瞻性研究結(jié)論證實(shí)，應(yīng)用該病理描述體系對疾病具有預(yù)后指導(dǎo)性意義。其中的兩項(xiàng)研究也提示該病理描述體系時在不同病理醫(yī)師中所得病理結(jié)論可重復(fù)性高于于94年的WHO病理診斷體系。這也是婦科醫(yī)師偏向于應(yīng)用該體系的主要原因。

    癌前病變的診斷：子宮內(nèi)膜活檢取材的思考

    對子宮內(nèi)膜病變的敏感、特異性診斷，并同時明確是否合并癌變，這是癌前病變患者擬定治療方案的先決條件。想僅僅通過子宮內(nèi)膜吸刮術(shù)就可明確是否癌變是不可能的。診刮術(shù)（Dilation and Curettage，D&C）結(jié)論為子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變的患者在進(jìn)行子宮切除術(shù)后，大約有40%被診斷為子宮內(nèi)膜癌。

    在診斷子宮內(nèi)膜癌前病變和在明確是否存在癌發(fā)生方面，D&C和子宮內(nèi)膜吸取術(shù)相比較孰優(yōu)孰劣尚不明確。此二者在組織取材方面均具有局限性。約60%的D&C術(shù)取材量少于全子宮腔內(nèi)膜組織量的一半。如果疾病的處理方式選擇了子宮切除術(shù)，取材方式就無足輕重了，因?yàn)閮H憑子宮切除術(shù)便可排除因取材導(dǎo)致漏診子宮內(nèi)膜癌的可能性了。診斷性刮宮和子宮內(nèi)膜吸取術(shù)在異常**流血的患者中癌檢出率是相同的。一個單中心的回顧性系列研究發(fā)現(xiàn)：在診斷子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變時應(yīng)用診斷性刮宮術(shù)對癌的漏檢率要低于子宮內(nèi)膜吸取術(shù)（證據(jù)來源于大量的子宮切除術(shù)，前者的漏檢率為27%而后者為46%）。當(dāng)病變組織塊較大而影響子宮內(nèi)膜腔形狀時，子宮內(nèi)膜吸取術(shù)器械就會受影響導(dǎo)致取材不足進(jìn)而降低疾病評估價值。這時更為敏感的取材方式為宮腔鏡直視下操作。因此，組織學(xué)取材建議宮腔鏡直視下操作（盡管并非必須），以盡可能的獲取（小而或分散的）病變組織，減少背景（正常子宮內(nèi)膜組織）干擾。這會給我們更多的機(jī)會來確診真實(shí)的癌前病變，并明確是否合并癌灶。如果組織獲取量少的話也會影響對癌風(fēng)險的準(zhǔn)確評估。因此如同我們對宮頸組織取材進(jìn)行評估一樣，我們也應(yīng)當(dāng)對子宮內(nèi)膜取材的準(zhǔn)確性進(jìn)行評估，這一點(diǎn)應(yīng)當(dāng)被包括在當(dāng)前新建立的診斷評估體系中。

    絕經(jīng)后出血女性的子宮內(nèi)膜癌診斷

    對絕經(jīng)后異常出血的女性應(yīng)用經(jīng)**超聲掃描技術(shù)進(jìn)行檢查，具有良好的陰性預(yù)測率。當(dāng)發(fā)現(xiàn)患者子宮內(nèi)膜厚度≤4mm時，無需行子宮內(nèi)膜取材，因此時內(nèi)膜惡性腫瘤患病率極低。而當(dāng)內(nèi)膜厚度>4mm時，應(yīng)行進(jìn)一步檢查，如：子宮腔聲學(xué)造影、正規(guī)的宮腔鏡檢查術(shù)或者子宮內(nèi)膜活檢術(shù)。當(dāng)內(nèi)膜厚度超過4mm時，單憑超聲檢查是不充分的。對于無異常癥狀的絕經(jīng)后女性，如果子宮內(nèi)膜厚度超過4mm時有多大意義，目前尚無定論；通常不建議進(jìn)一步檢查。超聲掃描子宮內(nèi)膜厚度對惡性疾病的評估僅限于絕經(jīng)后異常出血的女性。

    子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變的處理

    對新診斷的子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤患者我們的初始目標(biāo)是找出是否合并腺癌，并設(shè)計合理的治療方案以來應(yīng)對，隱匿的、神秘的或者將來可能發(fā)生的癌癥并盡量防止漏診或者任其發(fā)展到癌時才被發(fā)現(xiàn)。子宮切除術(shù)為子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤患者的一項(xiàng)有效治療手段，非手術(shù)治療效果如何，目前的資料還不能很好給予評價。

    手術(shù)評估和治療選擇

    如果臨床情況允許，對子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤患者行全子宮切除術(shù)無論在治療癌前病變還是在進(jìn)行病情明確評估方面都具有絕對的優(yōu)勢。目前子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變患者選擇可經(jīng)腹、經(jīng)陰或者微創(chuàng)手術(shù)來進(jìn)行（或者合并附件切除）的子宮切除術(shù)。

    宮頸上子宮切除術(shù)（次全子宮切除）、子宮分碎術(shù)和子宮內(nèi)膜切除術(shù)不適用于子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變患者。次全子宮切除術(shù)因無法全面衡量是否有潛在癌灶發(fā)生，故不被推薦。切除宮頸和宮體的下部可偶然發(fā)現(xiàn)合并的癌灶并對疾病進(jìn)行分期，這可杜絕遺漏病灶的風(fēng)險?？赡芑蛘咭呀?jīng)證實(shí)為子宮惡性腫瘤的患者是子宮分碎術(shù)的禁忌癥。盡管即使采用了上述推薦的正確的手術(shù)操作方式，仍應(yīng)告知患者一旦發(fā)現(xiàn)癌灶，應(yīng)行二次手術(shù)（全面分期手術(shù)）。

    手術(shù)方式和范圍會隨術(shù)中探查所見和病理結(jié)論而有所改變。術(shù)中評估包括切開標(biāo)本尋找腫瘤證據(jù)以及查看腫瘤肌層浸潤深度。如果術(shù)前考慮為浸潤性癌，病理醫(yī)師應(yīng)當(dāng)考慮到所取材的冰凍病理結(jié)果是否有代表性。手術(shù)醫(yī)師也應(yīng)考慮到冰凍病理結(jié)果和石蠟病理結(jié)果有可能不一致（雖然這種情況的出現(xiàn)幾率很?。?。

    術(shù)中快速冰凍病理結(jié)果幫助決定是否有必要行全面分期手術(shù)?？焖俨±砗褪灢±碓谠u估疾病的病理類型、分期以及肌層浸潤深度方面的一致性幾率分別為：97.5%、88%和98.2%?？焖俦鶅霾±韺υ诟唢L(fēng)險疾病的診斷準(zhǔn)確率要更高一些。如果沒有婦科腫瘤醫(yī)師在場，最好的策略就是等待最終的石蠟病理結(jié)果，并以此來選擇哪些患者應(yīng)當(dāng)進(jìn)行全面分期手術(shù)。

    對絕大多數(shù)患者來說，因子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變而行全面分期術(shù)+盆腔及腹主動脈淋巴結(jié)清掃術(shù)會導(dǎo)致過度治療，并增加手術(shù)風(fēng)險。術(shù)前活檢結(jié)果為子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變而術(shù)后為高危子宮內(nèi)膜癌（分期晚、深肌層浸潤）的比例約為10%。對僅僅診斷為子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤的患者常規(guī)行盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃也會使得這些患者的手術(shù)風(fēng)險等同于全面分期手術(shù)。行全子宮切除術(shù)（同時切除或者不切除附件），留取腹腔沖洗液并同時有婦科腫瘤醫(yī)師參與分期評估，此為子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤最適宜的手術(shù)處理方式。

    有些情況下經(jīng)陰切除子宮的具有時技術(shù)上的難點(diǎn)，例如手術(shù)同時切除雙側(cè)卵巢。另外，全面的手術(shù)分期對于經(jīng)陰手術(shù)來說也是不現(xiàn)實(shí)的。手術(shù)同時行雙側(cè)附件切除術(shù)也是沒有必要的，尤其是絕經(jīng)前女性。如果沒有確切的證據(jù)表明患有婦科惡性腫瘤而對絕經(jīng)前或者圍絕經(jīng)期女性行雙側(cè)附件切除術(shù)，反而會增加女性的患病率和死亡率。應(yīng)當(dāng)把殘余潛在癌灶的風(fēng)險和手術(shù)后絕經(jīng)帶來的風(fēng)險做一權(quán)衡，只有在有殘余癌灶時才選擇二次手術(shù)切除卵巢。

    非手術(shù)治療

    有生育要求或因合并癥不能手術(shù)治療的女性則應(yīng)選擇非手術(shù)治療。對于有生育要求的女性保守性治療的目標(biāo)是徹底清除病變、逆轉(zhuǎn)病變?yōu)檎Ｗ訉m內(nèi)膜，并預(yù)防癌灶出現(xiàn)。而對于因合并癥而無法手術(shù)的患者，治療目標(biāo)為：穩(wěn)定病變，盡量去除危險因素，轉(zhuǎn)變?yōu)槁圆≈委熌Ｊ?。?dāng)前，保守性治療的方法僅限于激素治療。

    有幾項(xiàng)研究評估了子宮內(nèi)膜增生治療中激素治療的效果，結(jié)果表明孕激素治療是獲益的，并且藥物毒性控制在允許范圍內(nèi)。對于要求保留生育功能、患有子宮內(nèi)膜增生或者癌前病變而要求保留子宮的女性患者以及雖然患有子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變和/或者早期內(nèi)膜癌但因嚴(yán)重的內(nèi)科合并癥無法手術(shù)的老年患者，孕激素治療為一較好選擇。

    孕激素可以抵抗雌激素引起的有絲分裂效應(yīng)，并誘導(dǎo)二次分化。但是目前為止，在出版的學(xué)術(shù)研究刊物中沒有有關(guān)孕激素應(yīng)用的規(guī)范和指南。僅見有些研究闡述了孕激素在子宮內(nèi)膜增生中的臨床意義。

    醋酸甲羥孕酮和醋酸甲地孕酮是孕激素治療中最常用的兩種藥物，二者有不同的劑型和療程（見表3）。給予醋酸甲羥孕酮治療的患者中（口服，10mg/d，12-14 ds/m或者經(jīng)陰給予微?；型?00mg/d，12-14ds/m）可以看到有80-90%逆轉(zhuǎn)了內(nèi)膜過度增生（包括簡單型、復(fù)雜型和不典型性增生）的病情。但是，子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變會大大增加孕激素治療失敗的幾率；同時，疾病進(jìn)展為癌的幾率也明顯高于增生性病變。

    全身或局部孕激素治療是子宮切除術(shù)的慣常替代療法，其確切性有待明確證實(shí)；一般用于不耐受手術(shù)或要求保留生育能力的女性。除了全身應(yīng)用激素藥物外，已經(jīng)有人在研究應(yīng)用宮內(nèi)節(jié)育器（intrauterine devices，IUDs） 釋放孕激素從而進(jìn)行治療的可行性?？沙掷m(xù)5年釋放左炔諾孕酮的IUDs，為除口服孕酮治療的良好替代方案。局部應(yīng)用孕酮對子宮內(nèi)膜的作用效應(yīng)要比全身給藥強(qiáng)的多（是數(shù)倍的關(guān)系）。對此內(nèi)容的探究，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)中所選擇的病例數(shù)都偏少，但有一項(xiàng)研究囊括了105名女性。此研究表明：患子宮內(nèi)膜增生（包括簡單型、復(fù)雜型和不典型增生）的女性應(yīng)用含左炔諾孕酮IUDs，有效治愈率為90%，其中67%的病例為不典型增生。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究和Meta分析發(fā)現(xiàn)：給予患不典型增生的女性口服孕酮治療（14項(xiàng)研究中，總共189名女性患者），總體有效率為69%（CI:95%, [58,93]）。而綜合了7項(xiàng)應(yīng)用左炔諾孕酮IUDs的研究顯示：36名患不典型增生的女性患者中，90%的患者取得了滿意結(jié)果（CI:95%,[62,100]）。

    子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤的激素治療仍有幾個問題有待解決，如：有效治療劑量和應(yīng)用療程、藥物應(yīng)該周期性應(yīng)用還是持續(xù)應(yīng)用。激素治療后隨訪的細(xì)則也未明確。我們對孕激素治療后臨床和組織學(xué)上的改變也缺乏合適的評估標(biāo)準(zhǔn)。子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變的轉(zhuǎn)歸或者持續(xù)存在情況或者是否進(jìn)展應(yīng)當(dāng)有充分的檢查來評估。雖然子宮切除術(shù)后對子宮全面檢查為最理想的疾病評估方法，但是這不適用于選擇保守性治療的患者。對子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變患者應(yīng)用激素治療后，隨訪監(jiān)督內(nèi)容應(yīng)包括系列的子宮內(nèi)膜活檢，定為每3-6個月一次。但是最合適的檢查評估時間尚未明確。

    對子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變應(yīng)該選擇哪種方式為最佳的保守性治療方案，目前也尚無定論。因此也就無從推薦出一個治療標(biāo)準(zhǔn)。表3中列出了目前推薦的幾種療法，其中口服孕激素治療或者放置含左炔諾孕酮的IUDs為首選。但藥物要持續(xù)應(yīng)用12個月不能間斷，除非藥物無效病變持續(xù)進(jìn)展。但是我們保守性治療的選擇應(yīng)視患者的具體臨床情況來定，如果患者不再有生育要求或者身體情況改善允許手術(shù)，我們的治療還是要首推手術(shù)切除子宮。很多女性患者激素治療結(jié)束后身體內(nèi)異常激素情況仍然持續(xù)存在（導(dǎo)致子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變），因此當(dāng)病變復(fù)發(fā)、是否繼續(xù)藥物治療不明確時，應(yīng)選擇切除局部病變組織。肥胖女性發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的幾率偏高，且子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變?yōu)榘┑南绕诓∽?，因此臨床醫(yī)師可能會勸告患者減肥或者選擇肥胖治療手術(shù)以減少瘤變復(fù)發(fā)幾率。但是對子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變長期系統(tǒng)性的臨床治療，我們還應(yīng)當(dāng)考慮到治療所引起的副作用——水腫、胃腸功能紊亂以及血栓栓塞事件（這些為常見的副作用）。因此，我們應(yīng)改為那些無法手術(shù)的患者在醫(yī)學(xué)處理中選擇合理的治療決策。