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    在2015年EASD年會期間，揭曉了舉世矚目的降糖治療試驗EMPA-REG OUTCOME研究結(jié)果。該研究顯示，與安慰劑治療組相比，伴心血管疾病的糖尿病患者應(yīng)用SGLT-2抑制劑恩格列凈治療可以顯著降低主要復(fù)合心血管終點發(fā)生率以及全因死亡率。心血管并發(fā)癥是糖尿病患者致死致殘的主要原因，降低心血管事件風(fēng)險始總是糖尿病綜合管理的核心策略。但多年以來，先后結(jié)束的多項降糖治療試驗均未能證實通過降低血糖水平能夠有效改善糖尿病患者大血管預(yù)后。EMPA-REG OUTCOME研究首次打破這一僵局，因而具有劃時代意義。

    該研究采用隨機化、雙盲、安慰劑對照設(shè)計，共納入7020例確診心血管疾病的2型糖尿病患者，按照1:1:1的比例隨機分為恩格列凈（10mg,QD）、恩格列凈（25mg,QD）或安慰劑治療組。主要復(fù)合終點為心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。中位數(shù)隨訪時間為3.1年。結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，4687例恩格列凈治療組患者**發(fā)生490次主要終點事件，2333例安慰劑組患者**發(fā)生282次主要終點事件（10.6%對12.1%,p=0.04），任何原因死亡率分別為5.7%與8.3%（p<0.001），心血管死亡率分別為3.7%與5.9%（p<0.001）。與安慰劑組相比，恩格列凈治療組患者中包括糖尿病酮癥和骨折在內(nèi)的嚴(yán)重不良事件風(fēng)險無顯著增高。正如前期研究所見，恩格列凈組患者泌尿生殖系統(tǒng)感染發(fā)生率明顯增高（6.4%對1%,p<0.001）。本研究表明，具有心血管事件高風(fēng)險的2型糖尿病患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用恩格列凈治療可使心血管死亡的相對風(fēng)險降低38%,任何原因死亡的相對風(fēng)險降低32%.換言之，每39例2型糖尿病患者應(yīng)用恩格列凈治療3年，即可減少一次死亡事件的發(fā)生。這一獲益幅度是很顯著的。各組患者終點事件曲線在治療3個月時就開始分離，提示應(yīng)用恩格列凈治療較短時間即可出現(xiàn)臨床硬終點獲益。值得注意的是，恩格列凈與安慰劑組患者發(fā)生心肌梗死或卒中的風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異，因此恩格列凈降低總死亡率和心血管死亡率的機制尚待進一步分析。本研究中，恩格列凈組患者因心衰住院發(fā)生率顯著降低（2.7%對4.1%,p=0.002），其相對風(fēng)險降低約35%;此外，恩格列凈還可輕度降低血壓與體重，這均可能構(gòu)成其復(fù)合終點獲益的部分原因。由于恩格列凈與安慰劑組患者糖化血紅蛋白的差異僅約0.4%,且其主要終點獲益自治療3個月后即開始顯現(xiàn)，因此其全因死亡率的差異不能完全由降糖作用解釋。

    近年來，各國頒布的2型糖尿病防止指南均推薦將二甲雙胍作為多數(shù)患者的一線治療。EMPA-REG OUTCOME研究結(jié)果或許將會對降糖藥物治療格局產(chǎn)生重要影響，對二甲雙胍的傳統(tǒng)地位產(chǎn)生沖擊，并可能對將來的指南修訂產(chǎn)生重大影響。當(dāng)然，此類藥物能否完全取代二甲雙胍成為多數(shù)2型糖尿病患者的首選降糖藥物，尚需更多關(guān)于SGLT-2抑制劑的心血管終點試驗論證。此外，價格因素也會對其廣泛臨床應(yīng)用產(chǎn)生重要影響。與現(xiàn)有各類降糖藥物相比，SGLT-2抑制劑的治療費用顯著增高，這必將成為其推廣應(yīng)用的瓶頸。

    無論如何，EMPA-REG OUTCOME研究均會作為UKPDS研究以來最具劃時代意義的降糖治療試驗。

    恩格列凈是數(shù)十年來第一種被隨機化臨床試驗證實可以改善臨床硬終點預(yù)后的藥物，因而引起國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。在解讀該研究時，有以下幾方面問題需要注意：

    1.降糖藥物獲益≠降糖獲益：EMPA-REG OUTCOME研究并非一項降糖試驗，其研究目的不是探討降低血糖對受試者臨床預(yù)后的影響。代表性的降糖治療試驗包括UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT等。這些研究首先為兩組受試者設(shè)定不同的降糖目標(biāo)值，并采取各種可行的措施使受試者血糖達到預(yù)設(shè)的目標(biāo)。通過這種研究方法，可以探討不同的血糖水平或降糖治療強度對心血管終點事件的影響。代表性的降糖藥物試驗包括近年來先后結(jié)束的EXAMINE、SAVOR、TECOS、ELIXA等。這些研究首先為兩組受試者設(shè)定相同的血糖控制目標(biāo)（基于現(xiàn)行指南要求），并采取各種可行的措施使各研究組患者血糖達標(biāo)。在血糖控制水平相似的情況下，更能夠反映出特定降糖藥物對心血管終點事件的影響。EMPA-REG OUTCOME研究是一項降糖藥物試驗，旨在觀察與常規(guī)治療相比，應(yīng)用恩格列凈治療對2型糖尿病患者的影響。本研究中恩格列凈組受試者所出現(xiàn)的全因死亡率和心血管死亡率差異所反應(yīng)的是特定藥物（即恩格列凈）的作用，而非血糖降低對終點事件的影響。

    2.恩格列凈組與安慰劑組所存在的血糖差異不能解釋終點事件差異：為避免3組受試者之間血糖水平差異為解讀研究結(jié)果帶來干擾，研究組織者鼓勵各中心醫(yī)生根據(jù)當(dāng)?shù)刂改弦蠓e極調(diào)整治療方案使血糖達標(biāo)。然而在整個研究期內(nèi)，恩格列凈組患者的血糖水平均低于安慰劑組：治療12周時，恩格列凈10mg與25mg組受試者HbA1C水平分別比安慰劑組降低0.54%與0.60%;至第206周，其HbA1C差異分別為0.24%與0.36%.盡管研究設(shè)計者不希望各組受試者出現(xiàn)明顯的血糖水平差異，但在多中心大型臨床試驗中，這種小幅度的血糖水平差異是難以避免的。在本研究中，恩格列凈組與安慰劑組死亡率的差異在研究開始3個月后就已經(jīng)出現(xiàn)，如此早期的獲益顯然不可能由血糖降低而實現(xiàn)。因此，各組終點事件的差異只能由降糖藥物即恩格列凈本身的作用來解釋。

    3.恩格列凈獲益的機制尚待深入探討：EMPA-REG OUTCOME研究結(jié)果顯示，恩格列凈治療組（含10mg劑量組與25mg劑量組）與安慰劑組任何原因死亡率分別為5.7%與8.3%（p<0.001），心血管死亡率分別為3.7%與5.9%（p<0.001），即恩格列凈組發(fā)生全因死亡與心血管死亡的風(fēng)險顯著低于安慰劑組。然而，進一步分析發(fā)現(xiàn)，兩組受試者之間導(dǎo)致心臟性死亡的主要疾病（即心肌梗死和卒中）的發(fā)生率與死亡率并無顯著差別，因不穩(wěn)定心絞痛住院或冠狀動脈血運重建住院率也無顯著差異。這就意味著，各研究組之間心血管死亡率的差異并非來自于心肌梗死和卒中，而是來自于其他原因。這一結(jié)果值得更多分析。

    4.血壓差異不足以解釋組間死亡率差異：此前的研究顯示，SGLT-2類藥物具有輕微的降壓作用，這一作用在EMPA-REG OUTCOME研究中也得以證實。本研究中，恩格列凈組患者血壓水平較安慰劑組降低約4/2mmHg.理論上講，這一輕度血壓差異足以產(chǎn)生顯著地終點事件減少。然而，基于大量隨機化臨床試驗的一般規(guī)律，血壓降低所表現(xiàn)出的最主要的獲益首先是卒中風(fēng)險的下降。但在本研究中，兩組間致死性和非致死性卒中發(fā)生率并無差異，心肌梗死發(fā)生率亦無差異，因此血壓的輕度下降可能不是恩格列凈獲益的主要機制。

    5.其他獲益機制：SGLT-2抑制劑的作用機制是抑制腎小管對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，這將使尿液滲透壓增加，因而具有滲透性利尿作用。這一作用顯然會對心衰患者有利。本研究中恩格列凈受試者因心衰住院率顯著低于安慰劑組，可能正是源于這一機制。但是這一作用能否解釋兩組之間死亡率的差異，尚不清楚。現(xiàn)有多種利尿劑雖然能夠有效緩解心衰癥狀，但尚無可靠證據(jù)證實可降低死亡率。

    此外，恩格列凈以及其他SGLT-2抑制劑可能還會對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生多種有益影響，例如作者所提及的改善動脈彈性、減少蛋白尿、減輕體重、降低尿酸水平等等，這些作用能否成為恩格列凈減少死亡率的主要機制仍需要更多研究。從本研究數(shù)據(jù)來看，恩格列凈治療3個月開始既表現(xiàn)出明顯的獲益，似乎也不能由這些原因解釋。

    EMPA-REG OUTCOME研究結(jié)果固然令人欣慰，但關(guān)于恩格列凈以及其他SGLT-2抑制劑的作用機制仍需更多研究探討。無論如何，這一研究為糖尿病患者帶來了新希望，對于進一步完善糖尿病防止策略起到了巨大的推動作用。