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　　2013年1月8日，《自然評(píng)論：胃腸病學(xué)與肝臟病學(xué)》雜志 （Nat Rev Gastroenterol Hepatol）在線(xiàn)刊出了一篇年度綜述[Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013 Jan 8]，文章作者德國(guó)漢諾威醫(yī)學(xué)院海納·梅德維爾（Heiner Wedemeyer）教授對(duì)丙型肝炎（簡(jiǎn)稱(chēng)丙肝）無(wú)干擾素療法的研究現(xiàn)狀和未來(lái)發(fā)展方向進(jìn)行了梳理和總結(jié)，并亮明個(gè)人觀點(diǎn)——是時(shí)候準(zhǔn)備和干擾素（IFN）說(shuō)再見(jiàn)了！

　　自從2011年首個(gè)丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制劑獲得批準(zhǔn)上市以來(lái)，目前丙肝的治療標(biāo)準(zhǔn)正處于轉(zhuǎn)型期。在未來(lái)的3年里，多數(shù)西方國(guó)家的絕大多數(shù)丙肝患者，將很可能接受完全不同的藥物治療。

　　丙肝治療領(lǐng)域的熱議話(huà)題

　　丙肝治療領(lǐng)域正在快速進(jìn)展中。今年，丙肝患者的治療將面臨挑戰(zhàn)。

　　目前人們熱議的幾個(gè)話(huà)題包括：哪些患者應(yīng)該接受現(xiàn)有化合物的治療？哪些患者可以等待無(wú)IFN療法？我們什么時(shí)候可以期待這些無(wú)IFN療法？這些新藥何時(shí)具有良好的療效和耐受性？無(wú)IFN療法的成本怎樣？還有可提高目前所用藥物療效的備選療法嗎？20多年來(lái)，IFN-α已成為慢性丙肝抗病毒治療的基礎(chǔ)，根據(jù)HCV基因型、肝病所處階段以及宿主的基因?qū)W，IFN-α已使患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）率達(dá)到30%~90%。

　　然而，含IFN療法與廣泛的不良事件相關(guān)。因此，僅有少數(shù)HCV感染者接受了IFN-α治療。

　　與大多數(shù)其他持續(xù)性病毒感染不同，治愈丙肝是可能的。

　　HCV具有純粹的胞質(zhì)細(xì)胞周期，而且在沒(méi)有耐藥的情況下，強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制可以治愈HCV感染細(xì)胞。因此，提高丙肝療效的一個(gè)顯而易見(jiàn)的方法是——聯(lián)用新型直接抗病毒藥物（DAA，這些藥物可以靶向作用于HCV生命周期的不同階段）。

　　2012年無(wú)IFN療法研究進(jìn)展

　　第一項(xiàng)證實(shí)無(wú)IFN DAA聯(lián)合療法療效的概念驗(yàn)證研究[N Engl J Med 2012 Jan 19;366(3):216-24 ]，于2012年1月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。研究中的化合物是HCV非結(jié)構(gòu)性蛋白5A抑制劑daclatasvir以及HCV非結(jié)構(gòu)性蛋白3蛋白酶抑制劑 asunaprevir。該研究將患者隨機(jī)分為daclatasvir+asunaprevir聯(lián)合聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）-α2a+利巴韋林（RBV）四聯(lián)治療組，以及無(wú)IFN和RBV的daclatasvir+ asunaprevir雙藥治療組。結(jié)果顯示，對(duì)既往以IFN-α為基礎(chǔ)抗病毒治療無(wú)應(yīng)答的HCV基因1a或1b型感染者，在接受24周四聯(lián)治療后，10例患者全部獲得丙肝治愈。鑒于無(wú)應(yīng)答患者接受經(jīng)典三聯(lián)療法（Peg-IFN-α2a+RBV+特拉潑維或博賽潑維）治療的治愈率低，該研究發(fā)現(xiàn)引人注目；而daclatasvir+asunaprevir的無(wú)IFN雙藥療法，可使所有11例患者的HCV RNA水平快速下降，并有4例患者出現(xiàn)SVR，2例基因1b型患者的HCV得以清除。

　　另外，日本一項(xiàng)研究[Hepatology 2012 Mar;55(3):742-8]顯示，所有10例對(duì)此前Peg-IFN-α2a+RBV治療無(wú)應(yīng)答基因1b型患者，在daclatasvir+asunaprevir治療后均實(shí)現(xiàn)了SVR。

　　無(wú)IFN的DAA聯(lián)合療法

　　過(guò)去12個(gè)月的研究數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)，單純聯(lián)用不同類(lèi)別的DAA還不夠，但在預(yù)防止療失敗方面，藥物的抗病毒效力強(qiáng)弱以及是否能夠抵抗耐藥是關(guān)鍵因素。

　　重要進(jìn)展

　　◇ 2012年，研究首次報(bào)告了無(wú)IFN療法治愈慢性丙肝的病例，盡管某些無(wú)IFN療法并未獲得成功。

　　◇ 在可以應(yīng)用無(wú)IFN治療方案以前，臨床醫(yī)師必須考慮當(dāng)前療法的不良事件和成本-效益問(wèn)題，并且須通過(guò)調(diào)整IFN方案來(lái)提高SVR率。

　　無(wú)IFN DAA聯(lián)用方案的局限性

　　德國(guó)學(xué)者左澤姆（Zeuzem）等進(jìn)行的研究顯示，蛋白酶抑制劑GS-9256聯(lián)用非核苷（酸）類(lèi)似物聚合酶抑制劑tegobuvir，在治療的最初48小時(shí)即可使HCV RNA水平顯著下降；但7天后，多數(shù)患者出現(xiàn)病毒反跳；28天時(shí)，15例患者中僅1例可維持病毒學(xué)抑制，而在8例基因1a型患者中有7例出現(xiàn)了雙重耐藥。

　　然而，在此基礎(chǔ)上加用RBV延緩了病毒學(xué)失敗，但4周后仍?xún)H有5例患者（共13例）的HCV RNA水平＜25 IU/ml。相比之下，GS-9256+tegobuvir聯(lián)合Peg-IFN-α2a+RBV的四聯(lián)療法，在所有接受治療的4例患者中均獲得了成功。

　　我們可以從上述研究中得出以下重要結(jié)論：① 兩種DAA聯(lián)用的耐藥率相當(dāng)高，而且抗病毒效力有限，因此不建議使用，并且在開(kāi)始治療的幾天內(nèi)即可對(duì)兩種藥物產(chǎn)生耐藥；② 在采用所有慢性丙肝無(wú)IFN的口服治療方案時(shí)（至少在使用抗病毒效力較弱的DAA時(shí)），RBV仍具有重要作用；③ 兩種DAA+Peg-IFN-α+RBV的療效更高，而且可能是某些難治性丙肝患者的治療選擇。

　　在無(wú)IFN療法變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)以前，我們必須使用當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)療法——Peg-IFN-α+RBV+蛋白酶抑制劑。目前，治療慢性丙肝的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是，是否所有的患者都需要蛋白酶抑制劑治療，或者Peg-IFN-α+RBV在某個(gè)患者亞組中的治療是否仍然充分；但提高“老”標(biāo)準(zhǔn)療法的療效很重要，這或可減少患者對(duì)蛋白酶抑制劑的需求。

　　雷洛昔芬或可增加應(yīng)答率

　　日本研究者發(fā)現(xiàn)，雷洛昔芬（一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑）可以增加絕經(jīng)后丙肝患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)Peg-IFN-α+RBV療法的應(yīng)答率，并可以降低復(fù)發(fā)率。

　　研究者推測(cè)，雷洛昔芬或許可在HCV生命周期的多個(gè)階段抑制感染。

　　然而，仍需要在其他人群以及在三聯(lián)治療的基礎(chǔ)上，對(duì)雷洛昔芬進(jìn)行安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，以進(jìn)一步證實(shí)上述結(jié)果。

　　現(xiàn)存問(wèn)題與無(wú)IFN療法展望

　　一個(gè)極其重要的待解問(wèn)題是，特拉潑維或博賽潑維（價(jià)格非常昂貴）療法的成本-效益問(wèn)題。

　　有研究證據(jù)支持采用節(jié)約成本的治療方案，即蛋白酶抑制劑療法僅限用于可能獲得最大益處的丙肝患者。

　　在2012年4月召開(kāi)的歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）年會(huì)、11月舉辦的美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）年會(huì)上，已公布了大量有關(guān)無(wú)IFN治療的研究新數(shù)據(jù)。若干項(xiàng)研究證實(shí)，無(wú)IFN療法可能治愈丙肝，甚至在有肝硬化或感染基因1a型或其他基因型的HCV患者中亦如此。重要的是，人們可以借此期待較高的病毒學(xué)應(yīng)答率。

　　到2014年末，可能有3種以上不同類(lèi)別的DAA聯(lián)用方案（聯(lián)用或不聯(lián)用RBV）上市，考慮到至少有30～40種不同的新型化合物目前正在接受臨床試驗(yàn)，因此2014年不會(huì)是丙肝療法研究的結(jié)束。是時(shí)候準(zhǔn)備和IFN說(shuō)再見(jiàn)了！