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    來自上海交通大學(xué)的研究人員在新研究中證實(shí)，在癌細(xì)胞中PIM2可直接磷酸化PKM2促進(jìn)糖酵解，這一研究發(fā)現(xiàn)在線發(fā)表在10月18日的《生物化學(xué)雜志》（JBC）上。

    上海交通大學(xué)的黃鋼（Gang Huang）教授是這篇論文的通訊作者。其主要研究方向包括腫瘤代謝機(jī)理與分子影像評(píng)價(jià)，腫瘤療效評(píng)價(jià)與靶點(diǎn)作用研究，分子影像的絕對(duì)定量研究與圖像融合。

    腫瘤細(xì)胞只有在獲得充足能量和構(gòu)件時(shí)才會(huì)進(jìn)行細(xì)胞增殖。與正常組織相比較，大多數(shù)的腫瘤葡萄糖利用顯著增高，這被稱之為Warburg效應(yīng)。由于糖酵解酶發(fā)生改變，即便是有氧存在的情況下腫瘤細(xì)胞的葡萄糖代謝也會(huì)從氧化磷酸化切換至糖酵解。到目前為止，丙酮酸激酶（pyruvate kinase,PK）被視作是Warburg效應(yīng)的一個(gè)重要調(diào)控因子。PK可催化磷酸烯醇丙酮酸（PEP）去磷酸化為丙酮酸鹽，并生成ATP,這是糖酵解中的一個(gè)限速步驟。

    PK可分為PKM1、PKM2、L-PK和R-PK四種同工酶，根據(jù)組織不同的代謝功能，它們具有顯著不同的調(diào)控機(jī)制與動(dòng)力學(xué)特征。其中PKM1和PKM2是由PKM2基因編碼，在轉(zhuǎn)錄過程中由前體mRNA經(jīng)不同選擇性剪接的產(chǎn)物。在胚胎發(fā)育過程中，PKM2逐漸被PKM1所取代。與之相反，在腫瘤發(fā)生過程中L-PK或PKM1同工酶下調(diào)而PKM2則再度表達(dá)，表明PKM2在癌細(xì)胞中發(fā)揮著獨(dú)特的作用。

    由于PKM2的酶活性比PKM1要小，它將更多的糖酵解中間產(chǎn)物催化合成為了核酸、氨基酸和脂類等構(gòu)件。越來越多的證據(jù)表明一些癌基因是通過PKM2來重編程糖酵解，從而影響腫瘤的侵襲表型。此外，近來的一些研究也證實(shí)，PKM2可作為一種轉(zhuǎn)錄輔激活因子或蛋白激酶促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄和腫瘤形成。然而，目前PKM2的調(diào)控機(jī)制還未得到充分闡明。

    在這篇新文章中，研究人員確定了一種已知的癌蛋白：絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶PIM2,是PKM2的一個(gè)新型結(jié)合伙伴蛋白。通過在體外及培養(yǎng)細(xì)胞中采用多種生物化學(xué)方法，研究人員證實(shí)了PIM2和PKM2之間存在相互作用。他們發(fā)現(xiàn)PIM2可在Thr454殘基上直接磷酸化PKM2,導(dǎo)致PKM2蛋白質(zhì)水平增高。與野生型相比，帶有磷酸化缺陷突變的PKM2顯示對(duì)于糖酵解、細(xì)胞增殖以及輔激活HIF-1α 和β-catenin的影響降低，而癌細(xì)胞的線粒體呼吸增加。

    這些結(jié)果證實(shí)了PIM2依賴性的PKM2磷酸對(duì)于調(diào)控癌癥中的warburg效應(yīng)至關(guān)重要，表明了PIM2是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。