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    邊緣區(qū)淋巴瘤是起源于邊緣區(qū)記憶淋巴細(xì)胞的惰性腫瘤，按照累及部位及瘤細(xì)胞分子遺傳學(xué)等特點(diǎn)，邊緣區(qū)淋巴瘤分為黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT型）淋巴瘤、脾邊緣區(qū)淋巴瘤（S邊緣區(qū)淋巴瘤）和淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤（N邊緣區(qū)淋巴瘤）。

    根據(jù)國外資料，邊緣區(qū)淋巴瘤占成年人非霍奇金淋巴瘤的5% 17%,其中MALT型最為常見，占邊緣區(qū)淋巴瘤的70%,而S邊緣區(qū)淋巴瘤和N邊緣區(qū)淋巴瘤分別占20%和10%.長期以來，由于邊緣區(qū)淋巴瘤發(fā)生率較低，臨床呈惰性過程，老年人多見，其中最常見的MALT型在臨床上常常分布在各個科室，到血液或腫瘤科就診的較少，國內(nèi)外一直沒有受到重視，而長期處于“邊緣區(qū)”.

    在第54屆ASH年會教育文集中，作為惰性淋巴瘤3篇文章之一，邊緣區(qū)淋巴瘤位列其中，顯示了對該類疾病的重視。本文簡單介紹本屆ASH會議關(guān)于邊緣區(qū)淋巴瘤的報(bào)道及該病近年的相關(guān)研究進(jìn)展。

    除了淋巴結(jié)合脾臟等淋巴組織，邊緣區(qū)淋巴瘤更多發(fā)生于胃腸道、肺、眼眶、唾液腺、甲狀腺以及皮膚等結(jié)外淋巴組織。而關(guān)于邊緣區(qū)淋巴瘤的認(rèn)識也是首先從這些結(jié)外受累的部位開始的，并且直至目前也是病因、發(fā)病機(jī)制認(rèn)識最為清楚的類型，尤其發(fā)生于胃的MALT,已經(jīng)證實(shí)，幽門螺桿菌（H pylori）感染及其持續(xù)的抗原**是導(dǎo)致該病的主要病因和機(jī)制。

    成為感染、炎癥導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的典型例證，也促進(jìn)了其他類型邊緣區(qū)淋巴瘤病因和發(fā)生機(jī)制的探索。迄今為止，逐漸有證據(jù)顯示至少部分免疫增殖性小腸?。↖PSID）、眼眶MALT淋巴瘤、皮膚MALT淋巴瘤分別與空腸彎曲菌（C jejuni）、鸚鵡熱衣原體（C psittaci）、伯氏疏螺旋體（B burgdorferi）等感染相關(guān)，而唾液腺、甲狀腺發(fā)生的MALT淋巴瘤則可能與Sjogren氏綜合征、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎等自身免疫性疾病相關(guān)

    而部分脾臟邊緣區(qū)淋巴瘤也有報(bào)道與丙型肝炎病毒感染相關(guān)。在發(fā)病機(jī)制上，幽門螺桿菌相關(guān)抗原的持續(xù)**、IL-2及腫瘤細(xì)胞依賴的T細(xì)胞通過CD 介導(dǎo)的免疫反應(yīng)等機(jī)制的揭示，不僅直接證實(shí)了幽門螺桿菌是導(dǎo)致這類胃MALT淋巴瘤形成的罪魁禍?zhǔn)?，隨后的幽門螺桿菌清除治療更戲劇性地使大約70%的患者疾病持續(xù)控制或治愈，成為抗感染可以治療腫瘤的典范。

    但是，不是所有的MALT淋巴瘤都與幽門螺桿菌相關(guān)，也不是幽門螺桿菌相關(guān)的所有胃MALT淋巴瘤均可通過細(xì)菌清除治療而治愈，此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多種染色體異常與MALT淋巴瘤的發(fā)生相關(guān)，如最常見的t（11;18）（q21;q21），t（14;18）（q32;q21），t（1;14）（p22;q32），t（3;14）（p13;q32）等易位的發(fā)現(xiàn)，尤其進(jìn)一步研究揭示了其相關(guān)的分子機(jī)制，分別涉及到BIRC3-MALT1,IGHV-MALT1,IGHV-BCL10,IGHV **P1等融合基因的存在。

    有意思的是，盡管他們起始機(jī)制不同，在不同部位的MALT淋巴瘤發(fā)生率也存在明顯差異，然而前三種易位的最終機(jī)制均是通過MALT1或bcl-10,最終導(dǎo)致NF-KB途徑的激活，而幽門螺桿菌持續(xù)**也被認(rèn)為是通過導(dǎo)致NF-KB途徑的激活來導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的。

    與MALT型邊緣區(qū)淋巴瘤不同，S邊緣區(qū)淋巴瘤和N邊緣區(qū)淋巴瘤均來源于邊緣區(qū)淋巴細(xì)胞豐富的淋巴組織，無論是他們與MALT之間還是他們二者之間，均存在不少差異性。S邊緣區(qū)淋巴瘤一般認(rèn)為預(yù)后好，可早期累及骨髓和外周血，但較少導(dǎo)致淋巴結(jié)病或僅僅導(dǎo)致腹腔局限的淋巴結(jié)受累。

    在病因上，來自意大利等的研究顯示丙型肝炎病毒感染與其發(fā)生相關(guān)，而抗丙肝治療也可部分有效。另外，在細(xì)胞遺傳學(xué)方面，+3q和+12q是S邊緣區(qū)淋巴瘤的常見異常。長期以來，脾臟切除后病理檢查是S邊緣區(qū)淋巴瘤的主要確診措施，同時也是較有效的治療手段。

    但脾臟切除畢竟是創(chuàng)傷性較大的手術(shù)，患者的耐受性和手術(shù)意愿阻礙了其普遍實(shí)行，對于這部分患者，如何確定診斷成為一個問題。

    近年認(rèn)為，如果骨髓和外周血中的白血病/淋巴瘤細(xì)胞符合典型的邊緣區(qū)淋巴瘤的形態(tài)和免疫表型，骨髓活組織檢查證實(shí)為這類CD20+細(xì)胞竇內(nèi)侵犯，在沒有脾臟病理的情況下，排除了慢性淋巴細(xì)胞白血病、套細(xì)胞淋巴瘤/白血病、濾泡性淋巴瘤等也可以診斷。

    與此相對應(yīng)的是，利妥昔單抗聯(lián)合化療的應(yīng)用，使得脾臟切除術(shù)作為治療主要手段的重要性已經(jīng)明顯下降，回顧性分析發(fā)現(xiàn)，是否進(jìn)行脾臟切除不影響其總體預(yù)后，因而可以說脾切除已經(jīng)不是S邊緣區(qū)淋巴瘤-確診的唯一選擇和治療的最佳選擇。

    由于發(fā)生率較低，N邊緣區(qū)淋巴瘤是迄今為止認(rèn)識較少的邊緣區(qū)淋巴瘤類型，N邊緣區(qū)淋巴瘤被認(rèn)為常常累及多處淋巴結(jié)，預(yù)后較差，5年總生存（0s）率60%——70%,無事件生存（EFS）率僅30%,骨髓累及率低于S邊緣區(qū)淋巴瘤，在細(xì)胞遺傳學(xué)上可能存在+3、+7、+12、+18等，而不存在MALT型常見的易位改變。

    可見，雖然均為邊緣區(qū)淋巴瘤，但三種邊緣區(qū)淋巴瘤的病因、發(fā)病機(jī)制、預(yù)后、累及部位等方面均存在較大差異，治療上也有差異。尤其非MALT型邊緣區(qū)淋巴瘤的很多方面尚需要進(jìn)一步研究。

    根據(jù)我們經(jīng)驗(yàn)，S邊緣區(qū)淋巴瘤和N邊緣區(qū)淋巴瘤在診斷上也存在互相重疊之處。有的患者，以脾臟腫大、淋巴細(xì)胞增高為主，免疫表型符合邊緣區(qū)淋巴瘤，如果無表淺淋巴結(jié)腫大，則一般診斷為S邊緣區(qū)淋巴瘤。

    如果存在表淺淋巴結(jié)的腫大，此時進(jìn)行淋巴結(jié)活檢則證實(shí)為N邊緣區(qū)淋巴瘤，如進(jìn)行脾臟切除則往往會診斷為S邊緣區(qū)淋巴瘤。

    因此，二者之間是存在本質(zhì)差別，還是僅僅疾病累及范圍、部位的差別，尚需進(jìn)一步研究?；蛟S，中國人的邊緣區(qū)淋巴瘤有其自身的特點(diǎn)。

    除了教育文集中邊緣區(qū)淋巴瘤的專題外，本屆ASH年會有幾篇關(guān)于邊緣區(qū)淋巴瘤的墻報(bào)或摘要值得注意。首先是S邊緣區(qū)淋巴瘤突變狀態(tài)的外顯子組測序結(jié)果報(bào)道。這項(xiàng)主要來自西班牙的研究對6例S邊緣區(qū)淋巴瘤患者的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了測序，并與患者口腔黏膜細(xì)胞的結(jié)果進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)Myd88、Peli3、Arid3A和Rho GTP酶激活蛋白32（ARHGAP32）等存在異常，這些基因主要累計(jì)TLR/NF—K B途徑、B細(xì)胞受體信號途徑、染色質(zhì)重構(gòu)等方面，結(jié)果應(yīng)用毛細(xì)管測序法進(jìn)行了驗(yàn)證。

    并在另外10例患者進(jìn)行了證實(shí)，為以后S邊緣區(qū)淋巴瘤的研究提供了重要參考。在邊緣區(qū)淋巴瘤尤其非MALT型邊緣區(qū)淋巴瘤診斷上，由于缺乏特異性表面標(biāo)志，在缺乏明確組織病理學(xué)證據(jù)的情況下，常常不易確診，盡管新的診斷標(biāo)準(zhǔn)使得診斷條件更為寬松，沒有淋巴結(jié)或脾臟的病理也可以確診，但這需要細(xì)致排除其他類型的B淋巴細(xì)胞增殖性疾病（BLPD）。

    在本屆ASH年會上，有人發(fā)現(xiàn)作為TLR同源的CD180 （RP105）的高表達(dá)有可能成為邊緣區(qū)淋巴瘤的特異性標(biāo)志。盡管邊緣區(qū)淋巴瘤細(xì)胞CD180的表達(dá)與正常B細(xì)胞相比沒有顯著差別，但卻明顯高于其他類型的BLPD,如CLL、MCL和LPL,而后三者正是邊緣區(qū)淋巴瘤的主要鑒別病種。

    值得注意的是，脾臟彌漫性紅髓淋巴瘤（SDRPL）的表達(dá)更高，與邊緣區(qū)淋巴瘤相比差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    另外，研究發(fā)現(xiàn)盡管CLL等表達(dá)CD180 較低，但細(xì)胞內(nèi)染色呈陽性，提示CD180蛋白合成并不受影響，而是在細(xì)胞表面的表達(dá)存在問題。報(bào)道提示CD180有可能成為首個邊緣區(qū)淋巴瘤特異性的陽性標(biāo)志，值得擴(kuò)大樣本進(jìn)行研究驗(yàn)證。

    免疫球蛋白可變區(qū)基因片段使用的偏頗性研究是近年CLL研究的熱點(diǎn)之一，研究發(fā)現(xiàn)相當(dāng)比例的CLL患者存在所謂“經(jīng)典”模式（stereotyped）的BCR受體，提示可能受到特定的抗原、超抗原**，并可能是CLL發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制。

    同樣作為成熟B細(xì)胞的腫瘤，邊緣區(qū)淋巴瘤是否存在基因片段的非隨機(jī)使用，是否存在“經(jīng)典”模式的BCR受體呢？答案是肯定的。不僅如此，在S邊緣區(qū)淋巴瘤中，來自歐洲的報(bào)道顯示30%的S邊緣區(qū)淋巴瘤可歸為同一亞組，即IGHV1-2*04型S邊緣區(qū)淋巴瘤，該IGHV1-2*04受體具有較長的、帶正電荷的CDR3區(qū)，并具有輕鏈基因片段使用的限制性。

    該類IGHV常表現(xiàn)為低水平、非隨機(jī)的突變，提示特定抗原**的參與。而另一組來自意大利的報(bào)道則分析了S邊緣區(qū)淋巴瘤 BCRs輕鏈可變區(qū)序列，并通過對輕鏈一重鏈配對情況和結(jié)構(gòu)信息的分析，試圖研究基因序列一結(jié)構(gòu)一抗原的關(guān)系。

    這種多層次分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，重鏈、輕鏈問存在非隨機(jī)性的匹配，結(jié)構(gòu)聚類分析也發(fā)現(xiàn)具有相似理化特性的抗體具有相似的突變率和相似的丙型肝炎病毒感染狀態(tài)。這對于S邊緣區(qū)淋巴瘤病因的探討無疑具有重要意義。

    另外，來自本屆ASH年會的摘要報(bào)道還包括了邊緣區(qū)淋巴瘤表型的單克隆淋巴細(xì)胞增多癥的問題、邊緣區(qū)淋巴瘤的組織學(xué)轉(zhuǎn)化的問題及對I/Ⅱ期MALT淋巴瘤放療治療的問題等。

    總起來講，對于邊緣區(qū)淋巴瘤的關(guān)注雖然有所增加，但還無法與諸如CLL、多發(fā)性骨髓瘤等西方發(fā)病率高的疾病相比。我國邊緣區(qū)淋巴瘤相對發(fā)生率并不低，非MALT型邊緣區(qū)淋巴瘤在診斷、治療上還存在許多困惑之處，尤其其病因和發(fā)病機(jī)制，很可能存在與國外不同之處，值得我們研究。