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    盡管醫(yī)生們早就知道，唐氏綜合癥患者在兒童期間罹患急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）的風(fēng)險(xiǎn)更高，但是他們一直不能解釋其中的原因。目前，美國Dana-Farber癌癥研究所的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了這兩種疾病之間的聯(lián)系。

    在2014年4月20日《Nature Genetics》雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究中，研究人員追蹤了將唐氏綜合癥染色體異常與ALL中發(fā)生的嚴(yán)重細(xì)胞破壞聯(lián)系起來的一連串遺傳事件。他們的研究結(jié)果不僅與唐氏綜合癥患者有關(guān)，也與很多其他的ALL患者有關(guān)。

    本文第一作者、Dana-Farber血液腫瘤部門的Andrew Lane博士指出：“80年來，我們一直不清楚唐氏綜合癥患兒為什么面臨急劇升高的ALL風(fēng)險(xiǎn)。科技的發(fā)展使我們能夠在唐氏綜合癥實(shí)驗(yàn)室模型中研究血細(xì)胞和白血病，從而使我們能夠發(fā)現(xiàn)其中的關(guān)聯(lián)。”

    唐氏綜合癥患者患各種健康問題的風(fēng)險(xiǎn)加大，包括心臟缺陷、呼吸和聽力困難、甲狀腺疾病。他們在兒童期間患ALL的風(fēng)險(xiǎn)，比普通人群高20倍。

    唐氏綜合癥即21-三體綜合征，又稱先天愚型或Down綜合征，是由染色體異常（多了一條21號(hào)染色體）而導(dǎo)致的疾病。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)，唐氏綜合征發(fā)生率與母親懷孕年齡有相關(guān)，系21號(hào)染色體的異常，有三體、易位及嵌合三種類型。

    為了追溯唐氏綜合癥和ALL——特別是稱為B細(xì)胞ALL（B-ALL）的最常見疾病形式——之間的聯(lián)系，Lane和同事們獲得了一組攜帶人類21號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)的31個(gè)基因額外拷貝的小鼠。

    Lane解釋說：“當(dāng)身體產(chǎn)生過多的未成熟B細(xì)胞時(shí)，會(huì)發(fā)生B-ALL.未成熟的B細(xì)胞通常是對(duì)抗感染的一類白血細(xì)胞。當(dāng)我們在實(shí)驗(yàn)室中檢測小鼠的B細(xì)胞時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)，它們是異常的，并且生長失控——就像來自B-ALL患者的B細(xì)胞那樣。”

    然后，研究人員掃描了小鼠的B細(xì)胞，以確定它們的“分子標(biāo)簽”——將它們與小鼠中正常B細(xì)胞區(qū)別開來的基因活動(dòng)模式。主要的區(qū)別是異常細(xì)胞，一組稱為PRC2的蛋白質(zhì)沒有功能。不知何故，PRC2的缺失會(huì)**B細(xì)胞在完全成熟之前就進(jìn)行分裂和增殖。

    為了確認(rèn)關(guān)閉PRC2是否對(duì)唐氏綜合癥患者B-ALL的形成至關(guān)重要，Lane的研究小組重點(diǎn)研究由PRC2控制的基因。利用兩組B-ALL細(xì)胞樣品——一組來自于唐氏綜合癥患者，另外一組來自于非唐氏綜合癥患者，他們檢測了幾千個(gè)不同基因的活性，尋找兩組之間的差異。

    結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大約有100個(gè)基因在唐氏綜合癥組中更加活躍，所有這些基因都由PRC2控制。當(dāng)沉默PRC2時(shí)——就像它在唐氏綜合癥患者B細(xì)胞中一樣，這100個(gè)基因會(huì)出現(xiàn)突發(fā)性活性，推動(dòng)細(xì)胞的生長和分裂。

    接下來的問題是，什么樣的基因或基因群可抑制唐氏綜合癥患者B細(xì)胞中的PRC2?利用攜帶31個(gè)基因額外拷貝的小鼠細(xì)胞，研究人員有系統(tǒng)地關(guān)閉了這些基因中的每一個(gè)，以探究這樣做對(duì)細(xì)胞的影響。當(dāng)他們關(guān)閉HMGN1基因時(shí)，細(xì)胞停止生長并死亡。

    Lane評(píng)論說：“我們作出結(jié)論，HMGN1的額外拷貝，對(duì)于關(guān)閉PRC2非常的重要，反過來，這會(huì)增加細(xì)胞的增殖。這提供了長期尋求的唐氏綜合癥和B細(xì)胞ALL發(fā)展之間的分子關(guān)聯(lián)。”

    目前還沒有藥物可以靶定HMGN1,這些藥物有可能潛在地縮短唐氏綜合癥患者的白血病過程，但是，研究人員指出，開啟PRC2的藥物可能對(duì)這些人具有一個(gè)抗白血病作用。目前，正在進(jìn)行中的工作將改善這些藥物——稱為組蛋白去甲基化酶抑制劑，所以，可以在細(xì)胞樣品和動(dòng)物模型中檢測它們。

    Lane補(bǔ)充說，其他形式的B-ALL也具有與唐氏綜合癥相關(guān)的B-ALL中發(fā)現(xiàn)的類似100-基因標(biāo)簽，因此，靶定PRC2的藥物可能在這些癌癥中同樣有效。