日本黄色小说视频,日韩在线一区二区三区免费视频,亚洲电影在线,精品欧美日韩一区二区三区,久久香蕉国产线看观看亚洲卡,美女浴室,美女脱衣诱惑

    原發(fā)性腎病綜合征（primary nephrotic syndrome，PNS）作為一種免疫性疾病，其發(fā)病機制主要與患兒免疫紊亂有關(guān)。兒童PNS目前國際標(biāo)準(zhǔn)的治療方法是采用以糖皮質(zhì)激素為主的治療方案。在治療兒童PNS過程中，由于激素耐藥及激素依賴的發(fā)生，以及糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，往往需要聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑。近年來，不斷涌現(xiàn)的新型免疫抑制劑為臨床醫(yī)生提供了更多的選擇空間。本文介紹的就是目前越來越得到廣泛關(guān)注的一種新型的免疫抑制劑--他克莫司。他克莫司（tacrolimus、FK506）：一種新型的免疫抑制劑，因其免疫抑制作用強，是環(huán)孢素A（Cyclosporine A，CsA）的10～100倍，不良反應(yīng)較CsA少，目前FK506正在取代CsA，作為器官移植后的首選免疫抑制劑，亦用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病等自身免疫性疾病。FK506用于兒童PNS的報道日益多見。本文就FK506的藥效學(xué)、藥代學(xué)及在兒童PNS中的應(yīng)用進展進行綜述。

    1 他克莫司概況

    FK506是日本藤澤集團于1984年在大阪逐波地區(qū)的土壤真菌中提取的一種23元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其分子式為C44H69NO12·H2O，相對分子質(zhì)量為822.5。外觀為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，不溶于水，但高度溶于脂類等有機溶劑。1989年美國匹茲堡大學(xué)Starzl器官移植中心首次將FK506在臨床試用，1994年FDA批準(zhǔn)FK506作為肝移植術(shù)后的免疫抑制劑用于臨床，隨后FK506廣泛應(yīng)用于移植醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，其使用方法為口服或靜脈注射。

    2 作用機制

    他克莫司通過干擾鈣依賴性信號傳導(dǎo)途徑，首先與細胞內(nèi)FK結(jié)合蛋白結(jié)合，抑制肽基一脯氨酰一順反異構(gòu)酶的活性，阻斷鈣離子內(nèi)流，激活T細胞核因子不能去磷酸化，抑制T細胞G0向G1轉(zhuǎn)化，進而抑制T細胞的增殖，使轉(zhuǎn)錄IL-2、IL-2R、IFN-γ等的基因受到阻遏；另一方面通過抑制T細胞衍生生長因子而影響B(tài)細胞生長和抗體形成，最終引起免疫抑制而達到治療作用。

    3 藥代學(xué)

    口服后達峰濃度時間約1h，與CsA相比，F(xiàn)K506的消化道吸收率不高。已有研究表明在健康受試者、成人及兒童的移植物受者中，F(xiàn)K506的平均口服生物利用度為20%～25%。影響吸收的因素：（1）食物，空腹可加快其吸收，高脂肪、高碳水化合物攝入則減少其吸收。（2）人種，已經(jīng)觀察到存在種族差異：非裔美國人患者需要的劑量比白種人高。而年齡及移植物的類型則與吸收率無關(guān)。FK506經(jīng)腸道吸收后主要重新分配到紅細胞，故其全血濃度約為血漿濃度的 10～30倍，在血漿中其血漿蛋白結(jié)合率高達99%。FK506主要通過肝臟細胞色素P450-3A酶系統(tǒng)代謝，進行去甲基化和羥化作用 [22]，代謝后的活性產(chǎn)物主要為13-去甲-他克莫司衍生物，其他大部分代謝產(chǎn)物不具免疫抑制活性。在正常成人志愿者試驗中，F(xiàn)K506的消除半衰期為（32±10）h 。代謝產(chǎn)物主要經(jīng)膽汁排泄后由糞便排出體外，經(jīng)尿液排出的約2%。因此，在肝功能不全時需要減少藥物劑量，從藥代動力學(xué)的觀點，腎功能不全時無需調(diào)整劑量，但是對于因藥物引起的腎功能異常，則需調(diào)整劑量。

    4 藥物相互作用

    只要能影響肝臟細胞色素P450-3A酶系統(tǒng)的藥物及食物均可影響FK506的血藥濃度。大環(huán)內(nèi)酯類、鈣抗劑、HIV蛋白酶抑制劑、抗真菌藥、H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵拮抗劑等因可抑制細胞色素P450-3A酶故能增加其血藥濃度，碳酸氫鈉、抗驚厥藥、利福平、地塞米松、西柚汁等可誘導(dǎo)代謝從而降低其血藥濃度，而甲基潑尼松龍與FK506具有協(xié)同作用，在同時使用腎毒性藥物（氨基糖苷類、CsA、兩性霉素B、萬古霉素、非甾體類抗炎等）時可能增加腎毒性。由于FK506的血漿蛋白結(jié)合率高，與其他高蛋白結(jié)合藥物（如華法林，口服降糖藥和非甾體類抗炎藥）同服時，可能被置換，而相互影響療效。

    5 用藥方法及推薦

    有效血濃度目前中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組指南推薦FK506在兒童PNS中使用劑量為0.1～0.15mg/（kg·d），Q12h口服，服藥前后1h禁食。推薦血藥濃度維持在5～10μg/L，總療程12～24個月，若連續(xù)使用3個月尿蛋白較基線值減少<50%，認為耐藥。Man Chun Chiu等[26]在著作中也建議FK506劑量0.1mg/（kg·d），谷濃度維持在5～10μg/L。6 臨床應(yīng)用自1990年McCauley等 [1]首次報道將他克莫司用于治療兒童激素耐藥型腎病綜合征（steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS），隨后二十幾年FK506用于兒童PNS的報道共數(shù)十篇，但多數(shù)為個案報道或病例回顧性分析。如表1。

    Loeffler等2004年第1次進行了回顧性報道，發(fā)現(xiàn)16例SRNS患兒經(jīng)過FK506治療完全緩解率達81%，部分緩解率達13%。此后報道中FK506療效也比較樂觀。目前，報道FK506治療兒童PNS觀察病例數(shù)最多的是中國夏正坤等，他們報道了65例PNS患兒，治療總緩解率為83.1%，其中SDNS總緩解率為95.2%，SRNS總緩解率60.9%，F(xiàn)R總緩解率83.8%。但僅少數(shù)學(xué)者進行了遠期觀察，Bhimma等報道，22例SRNS患兒經(jīng)FK506治療12個月時，完全緩解8例，部分緩解9例，停止FK506 治療后隨訪27.5個月，5例患兒完全緩解，10例部分緩解，2例復(fù)發(fā)，3例患兒由于透析相關(guān)并發(fā)癥而死亡。夏正坤等在隨訪中也發(fā)現(xiàn)有12例復(fù)發(fā)。Isabel Roberti 等[6]使用 FK506 治療兒童SRNS時，隨訪55個月，發(fā)現(xiàn)總緩解率由最初91%下降至58%，其中病理類型為FSGS的患兒隨訪后緩解率為50%，并且有40%進展為終末腎（平均52個月）。

    有2篇文獻將FK506與CsA治療進行了對照，ManishD Sinha等在2006年比較了10例難治性SDNS患兒（9 MCD,1 FSGS）的治療，發(fā)現(xiàn)FK506在難治性SDNS患兒療效上未見優(yōu)于CsA;Swati Choudhry等[13] 2009年發(fā)表了目前惟一的一篇關(guān)于FK506治療兒童PNS的RCT文章，他們將41例SRNS患兒隨機分為兩組，分別給予FK506及CsA治療，觀察1年，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合低劑量糖皮質(zhì)激素治療SRNS的療效相當(dāng)，但FK506在副作用發(fā)生及復(fù)發(fā)風(fēng)險上優(yōu)于CsA。表1 FK506在兒童PNS中的應(yīng)用報道

    報道FK506用于兒童PNS治療中的常見不良反應(yīng)可有：胃腸道反應(yīng)，血壓升高，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，感染，電解質(zhì)紊亂，肝腎功能受損，血糖升高等等。Pandirikkal等報道1例10歲SRNS男孩口服FK506[劑量0.15mg/（kg·day）]1個月后出現(xiàn)急性腎衰竭，后確診為HUS，停藥2周后腎功能恢復(fù)正常。Sanjeev Gulati等也報道了1例患兒出現(xiàn)過FK506誘導(dǎo)的HUS。 Bhatia等發(fā)現(xiàn)1例PNS患兒在治療前就存在不明原因的白細胞下降，激素治療5周無效，腎穿提示FSGS，聯(lián)合CsA后副作用明顯，改服用FK506治療，病程7個月時患兒確診為急性淋巴細胞性白血病，推測在特定體質(zhì)下免疫抑制劑可能增加白血病發(fā)病幾率。Lavjay Butani 等報道了1例患兒在口服FK506后出現(xiàn)淋巴瘤，且患兒EB病毒抗體陰性，筆者認為不能否認該患兒淋巴瘤的發(fā)生與使用FK506無關(guān)。

    另外，他克莫司藥品研發(fā)在不斷創(chuàng)新，目前有一種新型的他克莫司緩釋膠囊（Advagraf）出現(xiàn)，在國外已經(jīng)臨床試驗證實與FK506具有同等的安全性和臨床療效，其優(yōu)點是只需每天服用1次，減少了患者的服藥負擔(dān)，提高了患兒的依從性。本科在2011年用Advagraf治療了8例PNS患兒，取得了滿意的臨床療效，同時發(fā)現(xiàn)不同的病理類型其所需的有效血藥濃度可以不一致，如激素敏感的PNS有效血藥谷濃度可以在2～3μg/L（另文報告）。7 存在問題及展望他克莫司治療兒童PNS，目前尚缺少多中心、大樣本、前瞻性、隨機對照研究，并且目前他克莫司藥品說明書上的適應(yīng)癥也僅僅限于各種器官移植后的免疫排斥反應(yīng)。目前臨床應(yīng)用主要依據(jù)臨床指南及臨床文獻報道。

    總之，他克莫司治療兒童PNS有尚待拓展的應(yīng)用前景，雖然目前大多數(shù)報道持肯定意見，但因其價格尚較為昂貴，影響了醫(yī)師及患者對其作為首選，一般作為二、三線用藥，用于SRNS或SDNS，對其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累及其遠期療效及遠期副作用有待今后臨床更深入積累資料。（中華現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)雜志 2012年8月10卷9期丁娟娟綜述，肖慧捷審校）