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甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率日益增加，現(xiàn)已成為全球第八位最常見癌癥。甲狀腺癌按組織學類型分為乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma,PTC)、濾泡型甲狀腺癌（follicular thyroid cancer,FTC)、甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid cancer,MTC)和未分化癌（anaplastic thyroid cancer,ATC),其中PTC和FTC又稱為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer,DTC)。目前，全球范圍內(nèi)廣泛使用的術前診斷甲狀腺癌方法為甲狀腺超聲引導下細針穿刺細胞學（fine needle aspiration cytology,FNAC)檢查，但仍有20%~30%甲狀腺結節(jié)無法得到準確診斷。因此許多患者最終選擇了外科診斷性手術，但術后病理大多數(shù)是良性的。不必要的手術通常造成患者需要終身的甲狀腺素替代治療和承受相應的手術后并發(fā)癥，也在一定程度上造成了醫(yī)療資源的浪費。近十余年來，分子檢測越來越多地被運用到甲狀腺癌的診斷中。從BRAF V600E單基因到基因 panel、多基因分類器雖然診斷的敏感性有所提高，但陽性預測值和特異性較低。目前人們已經(jīng)從DNA和RNA水平對甲狀腺腫瘤開展了廣泛研究，但基因的功能最終需要通過相應的蛋白質(zhì)發(fā)揮作用。蛋白質(zhì)作為基因的表達產(chǎn)物，生理活動的執(zhí)行者，有必要從蛋白質(zhì)整體水平揭示甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展，闡述其癌變本質(zhì)。

（一）蛋白質(zhì)組學在PTC診斷中的應用

PTC是最常見的甲狀腺癌，國內(nèi)外學者許多發(fā)表的甲狀腺蛋白質(zhì)組學研究著眼于將PTC蛋白質(zhì)譜與健康或良性甲狀腺組織進行比較，從而篩選出特異性分子標志物。國內(nèi)學者篩選出潛在蛋白質(zhì)標志物載脂蛋白C-I、載脂蛋白C-III、α-珠蛋白和β-珠蛋白，發(fā)現(xiàn)該標志物組合區(qū)別PTC和非PTC的特異度為88.0%,靈敏度為92.5%.許多學者研究發(fā)現(xiàn)鈣結合蛋白在不同類型甲狀腺癌中表達不一，其中S100蛋白亞型S100A6、S100A11蛋白在PTC中表達明顯增加。膜聯(lián)蛋白屬于鈣依賴性磷脂結合蛋白家族，與磷脂酶A2活性、細胞分裂、分化及凋亡密切相關。研究顯示，PTC中膜聯(lián)蛋白A3表達減少，膜聯(lián)蛋白A1、A2表達增加。膜聯(lián)蛋白表達模式的不一致可能表明其在甲狀腺癌中存在一定的抑制或促進腫瘤的功能，可能是PTC的有效標志物。Guo等利用獨特的PCT-SWATH技術結合人工智能分析了近千例甲狀腺結節(jié)組織標本，分離出含有14種蛋白質(zhì)的panel，該panel診斷甲狀腺良惡性結節(jié)的臨床準確率可高達90%。由于尿液的特殊性質(zhì)，尿液中的蛋白質(zhì)組成和濃度極不穩(wěn)定，因此從尿液中尋

找出穩(wěn)定尿蛋白生物標志物困難重重。但 Jayapalan等發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，PTC患者尿液中多功能肌動蛋白調(diào)節(jié)蛋白 gelsolin 表達增加，為PTC尿蛋白質(zhì)組學提供了新的視角。

gelsolin參與細胞形態(tài)、運動和生長過程，并且在不同腫瘤中表達模式不同，尚有待進一步研究。

另外有學者發(fā)現(xiàn)不同PTC亞型間蛋白質(zhì)組學表達同樣存在差異。IQGAP1蛋白在經(jīng)典型PTC(classica1PTC,CPTC)中顯著增加，而IQGAP2蛋白在濾泡亞型PTC（follicular variant PTC,FVPTC)中高表達。這表明IQGAP蛋白在甲狀腺癌病理學中的作用不同。隨后該團隊利用

MALDI-MS技術檢測21例甲狀腺癌發(fā)現(xiàn)，FVPTC中檢測到高信號強度的S100A6、波形蛋白和細胞質(zhì)肌動蛋白1,CPTC中檢測到前膜蛋白A/C,具有乳頭狀核特點的非浸潤性甲狀腺濾泡性腫瘤（non-invasive follicular thyroid neoplasms with papillary-like nuclear features,NIFTP)組織中檢測到60S核糖體蛋白L6和L8。分層聚類分析示其蛋白質(zhì)組學可鑒別CPTC與FVPTC/NIFTP,但后兩者間無法區(qū)分。Ciregia等發(fā)現(xiàn)膜聯(lián)蛋白A1在術前診斷CPTC的靈敏度和特異度分別為87%和94%,診斷TCVPTC的靈敏度和特異度分別為85%和100%.證實膜聯(lián)蛋白A1可能是術前PTC亞型診斷的潛在標志物。

（二）蛋白質(zhì)組學在FTC診斷中的應用

具有濾泡生長模式的甲狀腺腫瘤通常較難在細胞學上區(qū)分，甚至在組織學標本也具有一定難度，這些病變包含良性濾泡性腺瘤（follicular adenoma,FA),FVPTC和FTC,人們一直試圖利用高通量組學辦法尋找到新型生物標志物，能夠輔助鑒別這些腫瘤，蛋白質(zhì)組學應用更是廣泛。Lai等利用LC-MS研究FA和FTC蛋白質(zhì)組學譜，想尋找到能鑒別兩者的特異性蛋白質(zhì)，結果發(fā)現(xiàn)FTC潛在生物標志物包含多種線粒體蛋白（CHCHD2、SUCLG2、STOML2等）、琥珀酰輔酶A連接酶、ES1蛋白同源物、電子轉移黃蛋白亞單位β(ETFB)等，其中SUCLG2區(qū)分FTC和FA的靈敏度為75%,特異性為80%.Gawin等根據(jù)LC-MS/MS方法分別在CPTC、FVPTC、FTC、FA中發(fā)現(xiàn)4256、4025、2346和2079個蛋白質(zhì)。FA和FTC中重復表達蛋白質(zhì)約為90%;FA與PTC的兩種亞型共表達約為40%;而FTC與PTC兩種亞型相比，共有約80%的蛋白質(zhì)具有相同豐度；PTC兩種亞型總體相似性最高，約有95%的蛋白質(zhì)重復表達，證實了蛋白質(zhì)組學

在甲狀腺腫瘤分類中的潛力。Guo等同樣發(fā)現(xiàn)PTC組織蛋白質(zhì)組學與FA、FTC相差較大，但是FA、FVPTC、FTC的蛋白質(zhì)組學高度接近，區(qū)分兩者較困難。而Uyy和其同事們認為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導甲狀腺激素合成的CANX、GPX3、HSP90B1、HSPAS、PDIA4和TG這6種蛋白可以用于區(qū)分FA和FVPTC亞型。高通量蛋白質(zhì)組學方法可協(xié)助增強對于甲狀腺癌組織病理學變異的特征了解，輔助分類。

（三）蛋白質(zhì)組學在MTC/ATC診斷中的應用

MTC較PTC、FTC少見，但生物學行為常常更具侵襲性。Zhan等利用LC-MS對散發(fā)性MTC中差異表達蛋白進行鑒定和分析，鑒定出388種差異表達蛋白，主要參與細胞外基質(zhì)、細胞骨架重塑或氧化還原酶活性。其中THBS1、MMP9、FN1、RPS6KA3、SYT1和癌胚抗原均被免疫印跡（Western blot)成功驗證。此外，他們發(fā)現(xiàn)FN1和RPS6KA3可用于鑒別散發(fā)性MTC與配對正常甲狀腺組織，且臨床降鈣素水平與腫瘤組織中的FN1和RPS6KA3水平正相關。進一步分析發(fā)現(xiàn)MTC中FN1低表達是無進展生存的獨立不良預后因素，提示FN1可能是散發(fā)型MTC的新型生物標志物。Gawin等利用LC-MALDI-MS/MS分別在CPTC、FVPTC、FTC、MTC、ATC中檢測到3189、1447、2 787、3022、2225種蛋白質(zhì)，他們觀察到來源于上皮細胞的甲狀腺癌和來源于C細胞的MTC之間存在著巨大的蛋白表達差異：在DTC中有約30%的蛋白表達在MTC中缺失，而MTC中有15%的蛋白表達在PTC和FTC中均未檢測到。此外，ATC和DTC間也存在顯著的蛋白表達差異：DTC中45%的蛋白在ATC中表達缺失，而約9%的ATC表達蛋白在DTC未見。在DTC中與肌動蛋白細胞骨架和肌動球蛋白（肌肉）功能、脂質(zhì)和碳水化合物代謝以及糖基化相關的基因／蛋白質(zhì)表達占優(yōu)勢，MTC中與神經(jīng)元和突觸功能相關的基因／蛋白質(zhì)（包含G蛋白偶聯(lián)信號、線粒體翻譯等）占主導地位，如降鈣素（CALC和CALCB),神經(jīng)肽（NPV、VGF),CRTC1、FMR1、SNCA等，ATC中過度表達蛋白質(zhì)多與免疫應答、細胞遷移、運動和黏附以及形態(tài)發(fā)生和發(fā)育調(diào)節(jié)相關，如AZU1、DEFA1、DEFA3、

ELANE,IFI16、IFITM1、IFITM3、LTF、MPO、MX1、MX2、SAAI等蛋白。Pietrowska等利用MALDI-MS技術檢測甲狀腺癌蛋白質(zhì)組學也得出同樣的結論，MTC與起源于上皮的甲狀腺腫瘤以及ATC與DTC間有著不同的蛋白質(zhì)表達譜。

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