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非小細胞肺癌(NSCLC)發(fā)病率高,是世界上引起腫瘤相關死亡最多的癌種。如何改善 NSCLC患者的預后,延長患者的生存期是腫瘤治療領域研究的熱點之一。 自上世紀 90 年代 James P. Allison和 Tasuku Honjo 發(fā)現細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)和程序性死亡受體 1(PD-1)的免疫“剎車” 機 制 以 來, 越 來 越 多 的 免 疫 檢 查 點 抑 制 劑(ICIs)被應用于臨床,為腫瘤患者的治療帶來了新的選擇與希望。其中納武利尤單抗是一種與PD-1 結合的全人源化 IgG4 抗體,在轉移性 NSCLC的治療中體現出良好的療效及安全性。然而NSCLC 免疫治療后出現耐藥依然難以避免,相關耐藥機制目前還未完全闡明。 本研究在臨床中觀測到1 例 EGFR 野生型肺腺癌患者應用納武利尤單抗治療顯效,但在發(fā)生耐藥進展后卻出現 EGFR 突變的病例。 類似病例極為罕見,特報道如下。

病例資料

患者,女性,54 歲,無吸煙史及其他特殊既往史,因“咳嗽、咯痰伴左側胸背部疼痛 2 月”于 2019年3月21日就診。 胸部 CT 示:左肺門占位伴縱隔淋巴結腫大。 超聲提示:肝臟多發(fā)占位,雙側鎖骨上窩、左頸部、胸骨上窩及腹膜后多發(fā)低回聲淋巴結。左鎖骨上淋巴結及肝臟穿刺細胞學檢查結合免疫組化,確診為轉移性肺腺癌。 腫瘤穿刺標本及血漿基因檢測(NGS)均提示 EGFR、ALK 陰性。 患者診斷為:左肺腺癌( cT2N2M1c IVB 期 EGFR/ ALK 野生

型)。 遂給予患者一線化療(培美曲塞 0. 8g d1 + 卡鉑 500mg d1 q3W),4 周期后病情進展,原靶病灶部分增大,左側肺部、肝右葉出現新發(fā)病灶,多發(fā)骨轉移(圖 1 ~ 4)。

2019 年 7 月 14 日予以二線化療聯合免疫治療方案: 白蛋白紫衫醇 200mg d1 + 卡鉑500mg d1 + 納武利尤單抗治療 100mg d2 q3W。 治療2周期后胸痛癥狀緩解,2020 年 5 月 6 日 10 周期后復查 CT 見患者肺部原發(fā)病灶明顯縮小,肺內及肝臟多發(fā)轉移灶完全消失(圖 5 ~ 8),療效評價:部分緩解(PR)。 治療期間僅出現輕度皮疹不良反應。此后繼續(xù)給予患者納武利尤單抗維持治療,無進展時間達 18 個月。

圖 1 ~ 4 免疫治療前肺部原發(fā)灶和多發(fā)轉移灶 CT 基線影像(2019 年 7 月 9 日);圖 5 ~ 8 免疫治療后復查,肺臟原發(fā)病灶退縮,肺臟和肝臟多發(fā)轉移性病灶消失(2020 年 5 月 6 日)

2021年1月28日患者因腹部不適查CT見盆腔包塊伴腹水,考慮納武利尤單抗耐藥。 三線治療予以鹽酸安羅替尼(12mg qd d1 ~ 14 q3W)治療 2 周期無效,病灶持續(xù)增大。 2021年4 月15日行盆腔包塊穿刺活檢,病理結果提示:低分化腺癌,符合肺腺癌盆腔轉移,腫瘤細胞 TTF1 + ,NapsinA - ,PAX-8- ,Ki-67 約 70% + 。 盆腔病灶穿刺標本完善基因檢測 ( NGS ) 提 示: EGFR Exon21 c. 2573T > Gp.L858R 突 變, 突 變 豐 度 2. 81% ; EGFR Exon21 c.2618G > Ap. G873E,突變豐度 1. 52% 。 根據檢測結果,2021 年 5 月 2 日開始行四線治療,給予患者奧

希替尼(80mg qd)口服。治療前盆腔病灶基線大小為11. 3cm × 9. 6cm,大量胸腹水(圖 9 ~ 10),2 周期奧希替尼治療后 CT 復查見患者盆腔轉移病灶退縮至 10. 0cm × 8. 0cm,胸腹水量減少(圖 11 ~ 12),提示治療有效。 但 2021 年 8 月 10 日患者病灶再次出現增大增多,無進展時間( PFS)僅維持 3. 3 月。 患者家屬拒絕再次穿刺及基因檢測,予以長春瑞濱 +順鉑方案行挽救性化療2周期無效。 患者于2021年10月21日去世,總生存時間 31 月。

圖 9 ~ 10 奧希替尼治療前胸腹水和盆腔巨大轉移灶 CT 檢查基線影像(2021 年 4 月 30 日);圖 11 ~ 12 奧希替尼治療后胸腹水緩解,盆腔轉 移灶縮小(2021 年 7 月 6 日復查)

討 論

免疫治療后出EGFR突變非常少見

肺癌患者接受 ICIs 治療的耐藥機制較為復雜,在免疫治療的動態(tài)演變過程中,腫瘤細胞抗原表達缺失 及 呈 遞 障 礙, 多 種 信 號 通 路 ( MAPK、 PI3K/AKT、WNT、JAK-STAT)的激活及特定基因( PTEN)的表達缺失,PD-L1 表達上調,T 細胞功能的喪失,免疫抑制細胞的增多及免疫抑制因子分泌,腸道菌群的變化等多種因素均可能導致免疫治療出現耐藥,然而 EGFR 突變作為 ICIs 耐藥機制的報道并不多見,截至目前僅 Chen Xia 等人報道了一例同樣在應用多個療程納武利尤單抗后出現病情進展,再次基因檢測后發(fā)現了 EGFR 21 外顯子 L858R 突變的病例。這與我們的病例較為相似,但我們的病人在長療程的納武單抗治療后,不僅僅出現了EGFR L858R 突變,還出現了EGFR G873E 突變,這也是首次發(fā)現 EGFR 野生型肺癌患者免疫治療后出現 EGFR G873E 罕見突變的報道。

EGFR突變與PD-L1表達

EGFR 基因是NSCLC 中最常見的致癌驅動基因,在亞洲人群中的突變頻率約為 40%。 EGFR突變與 PD-1 / PD-L1 之間表達的相關性目前還沒有一致性結論。 有研究表明,EGFR 基因突變可上調PD-L1 的表達來誘導免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的產生,PD-L1 的高表達也會使伴有 EGFR 突變的NSCLC 患者對 EGFR-TKI 產生耐藥性。但又有研究觀察到 PD-L1 表達與 EGFR 突變存在顯著相關性,且 PD-L1 陽性表達患者對 EGFR-TKI 藥物的敏感度更高。 此外,還有研究表明 PD-1 / PD-L1 表達水平和肺癌中的 EGFR 突變沒有顯著關聯性。以上矛盾的研究結論凸顯了EGFR 突變狀態(tài)和 PD-1 / PD-L1 之間的關系還存在很多未知,有待進一步探索。

繼發(fā)性 EGFR 突變靶向治療效果有限

本例患者在免疫治療耐藥進展之后的腫瘤組織分子病理學檢測結果與2019年3月免疫治療前的檢測結果不同,提示治療前的 EGFR 基因野生型狀態(tài)在免疫治療后出現了突變。 這種突變的發(fā)生可能與免疫治療耐藥有關,從而導致了患者病情再次快速進展。而此時針對 EGFR 突變的靶向藥物能否為此類病人再次帶來一定的緩解,目前還缺乏確切的臨床研究,因為同類型病例非常罕見,難以開展臨床研究。 此前 Chen Xia 報道的患者免疫治療抵抗后出現 EGFR L858R 突變,使用吉非替尼2個月,但病灶持續(xù)進展,提示治療無效。本例患者免疫治療耐藥后出現的 EGFR 突變狀態(tài)更為復雜,同時存在EGFR L858R 經典突變和EGFR G873E 罕見突變。

在一項檢測不同 EGFR 突變對EGFR-TKI 藥物反應的體外研究中,EGFR G873E 對奧希替尼較為敏感。因此該例患者選擇奧希替尼作為挽救性治療藥物,并且也取得了病灶退縮的療效,但 PFS 時間僅維持了3. 3 個月。 這說明 NSCLC 患者免疫治療耐藥后出現的繼發(fā)性 EGFR 突變不同于原發(fā)性EGFR 突變,對于 EGFR-TKI 類藥物的反應差,這也從側面再次證明了肺癌患者免疫治療耐藥分子機制的復雜性。

結語

總之,本例患者的臨床發(fā)現提示了 EGFR 野生型肺腺癌患者在接受 PD-1 單抗藥物治療后出現EGFR 突變,或許是其獲得性耐藥的機制之一,但是何種原因引起的這種 EGFR 突變還未可知,仍需要進一步的研究。 對于該類患者的最佳治療方法目前尚未明確,EGFR-TKI 類藥物單獨使用療效欠佳,治療策略還需要臨床研究以進一步優(yōu)化。 此病例同時也說明在腫瘤患者免疫治療出現耐藥后,再次行分子病理學檢測是必要的。

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