抗菌素簡史
幾年前，由史蒂芬斯皮爾伯格導(dǎo)演，湯姆克魯斯主演的科幻電影《世界大戰(zhàn)》在全世界上映。影片中描述的故事大致如下：外星人入侵地球，用其先進的科技及犀利的***把地球人打得落花流水，就在地球人一籌莫展的時候，卻發(fā)現(xiàn)所有外星人都停止進攻了，于是人類一探究竟，才發(fā)現(xiàn)原來外星人由于對地球的病原微生物沒有免疫能力，所以在短短的時間內(nèi)就全部都病死了！
由此可見，微生物對生物的威脅，才是最為巨大的。而事實上，人類在過去漫長的歲月里，主要都是依靠自身的免疫力來對抗強悍的微生物魔鬼，所以在很長的一段時間里，始終處于下風。以至于在“憶昔開元全盛日，小邑猶藏萬家室”的開元盛唐，人們的平均壽命也才27歲。
可悲的是，人們甚至不知道究竟是什么樣的魔鬼，奪去了那么多人的生命。就這樣，幾千年過去了……事情終于有了轉(zhuǎn)機，1673年，一個叫做列文.虎克的荷蘭人，第一次用他自己發(fā)明的，叫做顯微鏡的東西，看見了干枯木片里的細胞空殼，由于死去的細胞失去了細胞核及細胞器，在顯微鏡下如同一間間小小的空房子，所以虎克將它們命名為“cell(小室)”。自此，一個龐大蕪雜的微生物世界展現(xiàn)在人類面前，人們終于知道，在肉眼看不到的微觀世界里，還有那么多奇怪的小東西。然而這些小東西究竟是如何生存的，究竟有哪些特點，在當時列文虎克年代的顯微鏡下，要搞清楚還十分困難。
這就是悲哀的地方——連魔鬼的特性都不知道，甚至，不知道它們是魔鬼。盡管虎克活到91歲，一生當中用顯微鏡觀察了無數(shù)的生物，但是對于它們的生活特性仍然不是很清楚，倒是發(fā)現(xiàn)了它們的運動特性。情有可原，因為虎克時代的顯微鏡能力有限。由于虎克的貢獻，人們把他尊為微生物學的鼻祖。此后的兩百多年，人們對微生物的研究沒有絲毫進展，戰(zhàn)爭的感染、鼠疫、霍亂……每天都在奪走數(shù)以千計人的生命。
200年后，一位偉大的科學家出現(xiàn)了，他就是法國的著名微生物學家——巴斯德。巴斯德通過一系列創(chuàng)造性的研究工作，終于讓人們認識到微生物與人類有著密切的關(guān)系，并且會導(dǎo)致許多嚴重的疾病，當時把這些疾病命名為“微粒子病”。當時一家著名葡萄酒廠的葡萄酒經(jīng)常莫名其妙的變酸，酒廠老板幾近崩潰，于是向巴斯德求援。巴斯德發(fā)現(xiàn)在酒里有一種微小的生物能讓酒變酸，給予適宜的溫度還會大量繁殖，用不太高的溫度加熱后就能殺死，于是發(fā)明了至今仍在使用的——巴氏消毒法。
可以說，這是人類和細菌作戰(zhàn)的第一個回合。自此以后，巴斯德開始主張傳染病是由微生物引起的。正因為微生物能夠通過身體接觸、唾液或糞便散布，便可以從病人傳播給健康的人而使人生病。這種觀點后來被許多醫(yī)生的觀察和治病經(jīng)驗證實了。其中德國醫(yī)生科赫和他的老師貢獻最大。為此德國聘請巴斯德?lián)尾ǘ鞔髮W教授并授予他名譽學位，可是，這時普法戰(zhàn)爭已經(jīng)爆發(fā)，法國大敗，熱愛祖國的巴斯德拒絕了德國給他的榮譽。1873年，巴斯德當選為法國醫(yī)學科學院的院士，雖然他不是醫(yī)生，連行醫(yī)的資格都沒有，但歷史已經(jīng)證明，巴斯德是最偉大的“醫(yī)生”。
此后巴斯德一直致力于對抗微生物的研究，那時還沒有抗微生物的制劑，但巴斯德發(fā)現(xiàn)，當人體感染某種細菌而患病并康復(fù)之后，血清里的某些成分能夠抑制甚至殺滅同種細菌。自此巴斯德開創(chuàng)了人類同微生物感染性疾病斗爭的先河，他的巴氏消毒法，減毒活疫苗挽救了成千上萬人的生命，甚至還用減毒的狂犬病血清拯救了一個叫做梅斯特的狂犬病患者。巴斯德對人類的貢獻，將永遠為世人所銘記。
然而遺憾的是，直到1895年巴斯德逝世，都沒有真正的一種抗菌藥物，能夠?qū)辜毦?，以至于在第一次世界大?zhàn)中，由于傷口感染而死亡的人數(shù)越來越多。轉(zhuǎn)機出現(xiàn)在1932年，一個叫做多馬克的人發(fā)現(xiàn)了一種叫做磺胺的染料，不但能夠把布料染紅，而且還能殺死小鼠體內(nèi)的鏈球菌，于是他把這種藥物命名為“百浪多息（prontosil）”。然而吊詭的是，多馬克當時把百浪多息作為一種染料申請了專利，而非藥物！看樣子，偉大的人有時也有腦殘的時候。直到3年后的1935年他才公布了百浪多息的抗菌效果，并分離出了百浪多息的活性成分——無色的磺胺。由于磺胺的發(fā)現(xiàn)，讓許多遭受細菌感染，尤其是鏈球菌感染的人重拾了生命。“猩紅熱”不再是不治之癥。“猩紅熱”在當時是一種絕癥，魯迅先生在1924年的小說《兄弟》里，曾描述了自己兄弟“疑似”猩紅熱的那種恐慌。自此，人類抗擊細菌的第一把利劍——磺胺誕生。磺胺在體內(nèi)能分解出磺胺基因---對氨基苯磺酰胺(簡稱磺胺)?；前放c細菌生長所需要的對氨基苯甲酸在化學結(jié)構(gòu)上十分相似,被細菌吸收而又不起養(yǎng)料作用,細菌就不得不死去。此時距離列文虎克發(fā)“cell”的時間整整過去了262年——兩個半世紀！
就在多馬克的磺胺拯救大量生命的時候，早在百浪多息發(fā)現(xiàn)前3年，也就是1929年，一個偉大的微生物學家發(fā)現(xiàn)了青霉素，他就是弗萊明（Fleming）。而后的歷史證明，他的發(fā)現(xiàn)即將改變世界，并開創(chuàng)了抗生素時代。弗萊明發(fā)現(xiàn)在其他細菌的培養(yǎng)皿里出現(xiàn)了一種新的細菌——青霉菌，并分泌出一種不明物質(zhì)溶解周圍細菌，經(jīng)過大量的實驗，弗萊明發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)有強大的抗菌作用，于是將之命名為“青霉素”。由于它能與細菌細胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBP)結(jié)合而妨礙細菌細胞壁黏肽的合成，使之不能交聯(lián)而造成細胞壁的缺損，致使細菌細胞壁破裂而死亡。
然而從1929年發(fā)現(xiàn)，到1939年提純，再到1941年用于第一例病人并成功，青霉素的推廣經(jīng)歷了比磺胺更為曲折的過程。弗萊明也因此獲得諾貝爾生物學獎。至此，“百浪多息”時代勢微，以青霉素為主的β內(nèi)酰胺類抗生素開始登上歷史舞臺，從此人類與細菌展開了勢均力敵且波瀾壯闊的斗爭。先后出現(xiàn)了長效的磺胺類藥物如磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲基異惡唑（SMZ）、周效磺胺（SDM）等。20世紀40~50年代，先后篩選出鏈霉素、四環(huán)素、氯霉素、紅霉素、卡那霉素、萬古霉素……呋喃類、異煙肼等亦用于臨床。先進***的問世，讓人類的壽命得到大幅度的提升。
可是，自古以來，都是“道高一尺，魔高一丈。”細菌早在第一個抗生素產(chǎn)生之時，就開始進化出耐藥的性能。每當抗生素進步一點，細菌的耐藥性就會加倍的進步，并通過質(zhì)粒傳給自己的子二代。隨著一代一代的繁衍，目前的細菌具備了四大耐藥機制：1、產(chǎn)生耐藥酶和鈍化酶——破壞抗生素。2、改變藥物的作用靶位——使抗生素失去結(jié)合位點從而變成垃圾。3、細菌細胞膜滲透性改變——關(guān)閉抗生素進入體內(nèi)的大門。4、細菌主動外排系統(tǒng)（Efflux pump system）——將抗生素“吐”出體外。
于是為了對抗細菌的耐藥特性，人類又將主要研究方向?qū)柿思毦漠a(chǎn)酶機制：1959年Batchelor等提純青霉素母核6—APA獲得成功，大批的半合成耐酶青霉素問世，他們中的絕大多數(shù)種類一直使用至今。1961年Abraham提純頭孢菌素母核7—ACA成功。60年代，氨基糖苷類抗生素中的慶大霉素、妥布霉素問世，磷霉素問世……70年代，第一、第二代頭孢菌素迅速發(fā)展，并出現(xiàn)廣譜強效酰脲類青霉素類，同時甲硝唑被應(yīng)用于抗厭氧菌的感染。80年代，第三代頭孢菌素類迅速發(fā)展、非典型β內(nèi)酰胺類（如單環(huán)類β內(nèi)酰胺酶抑制劑、青霉烯類、頭孢烯類等）相繼上市，氟喹諾酮類藥物的新品種也大量問世。90年代，第四代頭孢菌素開始上市……這自然是一件好事，但也蘊藏著巨大的危機。由于抗菌藥物的升級和抗生素的濫用，一個又一個的***從帕朵拉的魔盒里放了出來：1961年，MRSA（耐甲氧西林的葡萄球菌屬）菌屬被發(fā)現(xiàn)；1976年，軍團菌被發(fā)現(xiàn)；1987年，VRE（耐萬古霉素的腸球菌）被發(fā)現(xiàn)，人類最后一根救命稻草，萬古霉素對其無效；1992年，MRSA的孿生兄弟，社區(qū)獲得性MRSA被發(fā)現(xiàn)；2010年，印度發(fā)現(xiàn)的“NDM-1”超級細菌被發(fā)現(xiàn)，除了替甲環(huán)素對其有效外，所有抗生素對其無效。遺憾的是，替甲環(huán)素（老虎素）目前還沒有大量生產(chǎn)。
不知道，在與魔鬼的賽跑中，人類能有幾成勝算。但是希望，在這場沒有硝煙的戰(zhàn)爭中，作為醫(yī)務(wù)工作者的我們，能夠盡一份微薄之力。
僅以此文紀念那些在抗微生物戰(zhàn)爭中，為人類做出杰出貢獻的人們……
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