哈佛大學提出哮喘治療新策略
目前哮喘的治療藥物主要是有抗炎和擴張支氣管兩類，一是抑制免疫細胞的炎癥信號藥物如激素，二是抑制支氣管平滑肌收縮的藥物如β2激動劑。最近來自哈佛大學醫(yī)學院和波士頓兒童醫(yī)院提出了一種治療哮喘的新策略，就是通過控制能驅(qū)動過敏的肺內(nèi)感覺神經(jīng)。這一研究6月25日在線發(fā)表在《神經(jīng)元》上。
研究發(fā)現(xiàn)，這種傷害性感受器不僅能被過敏炎癥激活，而且能反過來促進過敏反應，也就是說肺內(nèi)傷害性感受器在哮喘發(fā)生過程中發(fā)揮正反饋調(diào)節(jié)作用。當這些傷害性感受器被選擇性阻斷后，急性和慢性哮喘慢性的炎癥和支氣管痙攣都明顯改善。
肺組織傷害感受器直接投射到腦干，當探測到進入氣管的潛在傷害**，如塵土顆粒、化學**物或過敏原，就能觸發(fā)咳嗽反射。哮喘患者傷害感受器神經(jīng)末梢往往密度更高，也更敏感，但是對驅(qū)動過敏性炎癥的作用過去并沒有被意識到。
該研究資深研究人員，波士頓兒童醫(yī)院神經(jīng)生物學中心主任Clifford Woolf博士說，從傷害感受器角度尋找治療哮喘的方法，對已經(jīng)存在炎癥的哮喘應是比較有效的手段。門布萊根婦女醫(yī)院肺和重癥監(jiān)護醫(yī)學部主任Bruce Levy博士說，目前針對哮喘的治療主要是對癥治療和控制炎癥反應，但這些治療并不能從根本上解決哮喘的問題。這種新的思路切斷哮喘發(fā)生的神經(jīng)炎癥正反饋過程，屬于對因治療，完全不同于現(xiàn)有哮喘治療方法。
論文第一作者波士頓兒童醫(yī)院Sébastien Talbot,博士，用特異性傷害感受器阻斷劑QX-314驗證了這一思路，QX-314是Woolf實驗室和哈佛大學醫(yī)學院Bruce Bean博士聯(lián)合開發(fā)的。
Talbot稱，過去研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)和免疫系統(tǒng)存在相互作用，因為有QX-314,這種傷害感受器阻斷劑能阻斷炎癥誘導的疼痛神經(jīng)沖動，他們希望驗證這種藥物是否能阻斷哮喘的發(fā)生。
研究用過敏原塵螨和卵清蛋白誘導小鼠哮喘，然后用QX-314治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當哮喘發(fā)生時，傷害感受器能釋放神經(jīng)肽，神經(jīng)肽能導致免疫細胞浸潤和激活。免疫細胞被激活后，釋放炎癥因子白細胞介素5（IL-5）。IL-5激活傷害感受器釋放血管活性肽（VIP）。VIP 通過激活CD4+ 和局部二型固有淋巴細胞，進一步**免疫炎癥反應，產(chǎn)生神經(jīng)免疫正反饋或惡性循環(huán)，啟動哮喘發(fā)生。
無論是通過基因技術(shù)關(guān)閉感覺神經(jīng)元Nav1.8+,還是藥物阻斷小鼠傷害感受器，都可以明顯減少呼吸道炎癥反應，緩解支氣管痙攣的發(fā)生。
研究人員認為，阻斷傷害感受器能打破神經(jīng)免疫正反饋反應，可作為過敏性哮喘的治療方法。
QX-314是一種小分子化合物，結(jié)構(gòu)類似于利多卡因，能特異性阻斷炎癥誘導的傷害感受器激活，這種物質(zhì)可以保留在細胞內(nèi)一段時間，不會進入血液循環(huán)。這一特征有利于延長藥物作用時間，并減少藥物副作用。
Bean也是哈佛大學醫(yī)學院的神經(jīng)生物學教授，他對傷害感受器比較熟悉。他說，正常情況下QX-314不能直接進入細胞，但是能通過TRP離子通道通道進入細胞內(nèi)，傷害感受器神經(jīng)元恰好表達這種離子通道，炎癥能激活打開這種通道。這一特征使QX-314只局限作用于被炎癥激活的傷害感受器。
Talbot指出，過去曾經(jīng)有學者嘗試用利多卡因治療哮喘，但是利多卡因沒有選擇性，會作用于所有神經(jīng)元，這容易導致吞咽障礙。甚至有可能影響心臟和大腦。
為提高安全性，提高治療效果，Woolf和Bean正合作開發(fā)更理想的QX-314分子。
與對照組相比（左圖），使用被稱為辣椒素的復合物激活傷害感受器，可促進免疫細胞滲入肺部（右圖）
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