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    來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員利用來自患有一種常見心臟病的患者的皮膚在實(shí)驗(yàn)室中成功構(gòu)建出了心肌樣細(xì)胞。相比于以相似方式構(gòu)建出的來自健康家族成員的細(xì)胞，這些心肌細(xì)胞收縮能力明顯要弱一些，只能對(duì)啟動(dòng)心跳的鈣信號(hào)波作出反應(yīng)反應(yīng)，且顯示出異常的結(jié)構(gòu)。這一研究在線發(fā)布在4月18日的《科學(xué)—轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）雜志上。

    領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是著名再生醫(yī)學(xué)研究學(xué)者、斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院心血管醫(yī)學(xué)與放射學(xué)系副教授Joseph Wu。文章的第一作者是來自中國的博士后孫寧（Ning Sun）。孫寧2000年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，在愛荷華州立大學(xué)取得分子細(xì)胞發(fā)育生物學(xué)博士學(xué)位后，來到Joseph Wu實(shí)驗(yàn)室成為博士后研究員。

    在這篇文章中，孫寧利用iPS細(xì)胞技術(shù)將來自擴(kuò)張型心肌病患者的皮膚生成了心肌樣細(xì)胞。擴(kuò)張型心肌病是在美國導(dǎo)致心臟衰竭和心臟移植的主要原因之一。新研究為驗(yàn)證iPS細(xì)胞能忠實(shí)反饋患者的疾病狀態(tài)增添了新證據(jù)。

    利用新構(gòu)建的疾病及正常細(xì)胞，研究人員首次直接檢測(cè)了一種常見β阻斷劑藥物的藥效，以及驗(yàn)證了當(dāng)前在臨床試驗(yàn)中一種基因治療方法的潛在用途。

    “原代人類心臟細(xì)胞難于獲取，且在實(shí)驗(yàn)室條件下無法長期存活。”Joseph Wu博士說。

    取而代之，研究人員通常都依賴來自嚙齒動(dòng)物的心臟細(xì)胞開展研究以了解更多關(guān)于人類心臟病的信息。“現(xiàn)在我們利用衍生于皮膚 iPS細(xì)胞生成了心臟細(xì)胞，這使得我們能夠更詳細(xì)地了解這一常見心臟病的機(jī)制，以及這些細(xì)胞對(duì)于臨床干預(yù)的反應(yīng)。”Joseph Wu說

    這一研究具有極其重要的意義。根據(jù)Joseph Wu所說，心臟藥物撤出市場(chǎng)的一個(gè)主要原因在于意想不到的心臟毒性——話句話說，這些本來旨在治療心臟病的藥物卻對(duì)心臟產(chǎn)生了毒害作用。當(dāng)前，這些藥物通常是在衍生于倉鼠卵巢細(xì)胞或人類胚腎細(xì)胞的常見實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞系上開展毒性作用預(yù)篩查的。盡管這些卵巢和甚至細(xì)胞被人為誘導(dǎo)模擬人體心臟細(xì)胞電生理學(xué)，它們?nèi)耘f與實(shí)物存在相當(dāng)大的差異。臨床使用前，在可靠的疾病及正常人類心臟細(xì)胞資源上檢測(cè)這些藥物的效應(yīng)可以改善藥物篩選，節(jié)約數(shù)十億美金的費(fèi)用，挽救無數(shù)患者的生命。

    當(dāng)部分心肌擴(kuò)張，開始喪失有效泵血功能時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病發(fā)生。最終，擴(kuò)張的心肌開始衰弱和喪失功能，需要接受藥物治療或心臟移植。盡管許多擴(kuò)張型心肌病病例為偶發(fā)，未發(fā)現(xiàn)明顯的病因，但也可以通過多種遺傳變異導(dǎo)致該病遺傳。

    Joseph Wu和孫寧對(duì)來自一個(gè)具有家族性擴(kuò)張型心肌病史的家庭三代中的7位成員進(jìn)行了皮膚活組織檢測(cè)。其中有4位家族成員遺傳了一個(gè)特定的基因突變TNNT2，從而引發(fā)了該疾病。另外三位則無此突變。研究人員利用iPS技術(shù)將來自受累及健康家庭成員的皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化成了干細(xì)胞，隨后他們又將這些干細(xì)胞誘導(dǎo)成了心肌細(xì)胞開展進(jìn)一步的研究。他們隨后比較了來自健康家族成員和患者的細(xì)胞。

    孫寧說：“我們并不知道該家族攜帶的這一基因突變會(huì)如何影響細(xì)胞的收縮。其他的研究表明這一突變降低了嚙齒動(dòng)物細(xì)胞的鈣敏感性，但是我們還沒有獲得人類細(xì)胞的直接生化數(shù)據(jù)。我們能夠證實(shí)的是來自攜帶突變的患者的細(xì)胞收縮力較低。當(dāng)在嚙齒動(dòng)物模型中進(jìn)行預(yù)測(cè)時(shí)，我們還發(fā)現(xiàn)它們對(duì)鈣信號(hào)反應(yīng)遲鈍。”（在正常心臟中，心臟細(xì)胞鈣離子水平呈快速、周期性地增高，從而啟動(dòng)每次收縮）。

    Joseph Wu和孫寧還觀察到疾病細(xì)胞顯示出結(jié)構(gòu)差異，相比于正常小對(duì)機(jī)械應(yīng)力更為敏感。

    當(dāng)研究人員用一種通常用于治療心肌病的β受體阻斷劑美托洛爾（metoprolol）處理疾病細(xì)胞時(shí)，發(fā)現(xiàn)如預(yù)期的一樣，美托洛爾減慢了心肌細(xì)胞收縮的頻率。隨著時(shí)間推移，它還提高了細(xì)胞對(duì)于鈣離子的反應(yīng)性，幫助消除了疾病細(xì)胞和健康細(xì)胞的部分結(jié)構(gòu)差異。

    最后，他們還證實(shí)添加一種稱為Serca2a蛋白，或能抑制TNNT2突變基因的有害效應(yīng)，顯著改善疾病細(xì)胞的收縮力。目前在臨床試驗(yàn)中Serca2a被當(dāng)做擴(kuò)張型心肌病的一種潛在基因治療。

    Joseph Wu 說：“下一步，我們想繼續(xù)尋找來自患者的帶有與該疾病相關(guān)的其他突變的細(xì)胞。它們?cè)谂囵B(yǎng)物中的行為表現(xiàn)怎樣？它們會(huì)以相同的方式作出反應(yīng)嗎？它們反應(yīng)的機(jī)制是什么？如果我們選擇性介導(dǎo)不同的突變進(jìn)入這些細(xì)胞會(huì)發(fā)生什么改變？以及我們?nèi)绾卫眯呐K特異iPS細(xì)胞系開展大規(guī)模藥物篩查？”