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    腫瘤干細(xì)胞（CSC）理論認(rèn)為腫瘤組織內(nèi)有一小群細(xì)胞具有與干細(xì)胞類似的生物學(xué)特性這一小部分細(xì)胞被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生、擴(kuò)散、復(fù)發(fā)過程中的根源。CSC細(xì)胞膜上表達(dá)的**轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以及CSC生長的微環(huán)境都使其對(duì)化療和放療相對(duì)不敏感，并且CSC具有多條自我更新的信號(hào)通路。因而，**G2的耐藥性、CSC生長的微環(huán)境和腫瘤細(xì)胞的信號(hào)通路等都是腫瘤治療的新靶點(diǎn)。現(xiàn)就CSC的來源、生物學(xué)特性以及它們與腫瘤的耐藥性轉(zhuǎn)移和治療間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

    傳統(tǒng)觀念認(rèn)為腫瘤細(xì)胞是由體細(xì)胞突變而形成的，突變使其可以獲得無限制生長的能力，但并不是所有的腫瘤細(xì)胞都可以無限制生長。研究表明，部分腫瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的特點(diǎn)與干細(xì)胞十分類似，因此有學(xué)者提出了腫瘤干細(xì)胞（cancer stemcell,CSC）理論，目前已在白血病、乳腺癌、惡性黑素瘤、腸癌、肝癌等多種腫瘤中證實(shí)CSC的存在。CSC學(xué)說認(rèn)為腫瘤組織內(nèi)有一小群細(xì)胞與干細(xì)胞具有類似的廣泛增殖、自我更新以及分化潛能等特性，并且能表達(dá)與某些正常干細(xì)胞相同的標(biāo)記蛋白。CSC理論讓人們重新認(rèn)識(shí)了腫瘤的起源和特性，并且對(duì)腫瘤的臨床治療提供了新思路和新方向。

    1 CSC自身特性

    1.1 CSC的來源

    對(duì)于CSC的來源，迄今為止有以下幾種觀點(diǎn)：①CSC來源于正常的組織干細(xì)胞，由于基因突變導(dǎo)致正常干細(xì)胞的自我更新和多向分化能力紊亂失控，轉(zhuǎn)化為CSC。這種說法的依據(jù)是正常干細(xì)胞，體內(nèi)唯一具有自我更新能力的細(xì)胞，而且CSC與正常干細(xì)胞一樣具有很多類似的特征和表面標(biāo)志物。②認(rèn)為CSC是由正常的體細(xì)胞突變而來的，Jamieson等通過研究發(fā)現(xiàn)β-蛋白的活化使得粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的祖細(xì)胞產(chǎn)生突變，使其具有自我更新的能力，導(dǎo)致慢性粒細(xì)胞性白血病的產(chǎn)生。③其他學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)CSC是正常組織干細(xì)胞與其他細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞融合的結(jié)果，目前尚無相應(yīng)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。但是可以解釋腫瘤細(xì)胞普遍存在非整倍體的現(xiàn)象。

    1.2 CSC的生物學(xué)特性

    1.2.1自我更新

    研究發(fā)現(xiàn)CSC與成體干細(xì)胞類似也具有自我更新的能力。正是這種自我更新導(dǎo)致了腫瘤持續(xù)生長。

    1.2.2高致瘤性

    CSC的致瘤性主要從兩個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)：①CSC在體外克隆形成能力；②CSC在免疫動(dòng)物體內(nèi)的腫瘤形成能力。如非肥胖型糖尿病-重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠接種CSC,每只小鼠接種100個(gè)CD133+CSC,接種后的6個(gè)月內(nèi)形成腫瘤，而每只接種十萬個(gè)CD133+的腫瘤細(xì)胞（非在相同時(shí)間內(nèi)未形成腫瘤。

    1.2.3分化潛能

    CSC在體外和體內(nèi)都具有分化能力。有研究發(fā)現(xiàn)把大鼠的結(jié)腸腺瘤細(xì)胞注射到健康大鼠體內(nèi)，可以生成結(jié)腸所有類型的細(xì)胞。

    1.2.4耐藥性

    很多學(xué)者在研究CSC的耐藥性后認(rèn)為，CSC是導(dǎo)致腫瘤患者化療失敗的主要原因。CSC細(xì)胞膜上多數(shù)表達(dá)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，大多可運(yùn)輸并外排包括代謝產(chǎn)物、藥物、毒性物質(zhì)、內(nèi)源性脂類物質(zhì)、多肽及固醇類等多種物質(zhì)。Koshiba等發(fā)現(xiàn)人類轉(zhuǎn)運(yùn)**蛋白中的**G2,參與異外源性物質(zhì)新陳代謝的第三階段，被認(rèn)為是代謝物排出的“泵”，而且可以保護(hù)人類身體不受外源性物質(zhì)侵犯。無論是人體內(nèi)的**G2還是鼠體內(nèi)的**G2,都幫助神經(jīng)元細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇，特別是鼠類的**G2蛋白可以參與轉(zhuǎn)運(yùn)睪丸內(nèi)的某種性激素。Robey等研究發(fā)現(xiàn)**G2在保護(hù)自身不受外源性物質(zhì)侵犯中起著重要作用，更是參與形成部分的血腦屏障、血睪屏障、胎盤屏障。對(duì)于**G2的耐藥性已經(jīng)成為眾多抗癌學(xué)者研究的一個(gè)重要靶點(diǎn)。Robey等還證明了**轉(zhuǎn)運(yùn)體是可以被抑制的，如絡(luò)氨酸激酶抑制劑、3-羥基-3甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶、抗病毒類和黃酮類。但在實(shí)驗(yàn)室研究中發(fā)現(xiàn)**G2在人體內(nèi)的形式是多樣的，如何從藥理學(xué)方面向生理學(xué)和毒理學(xué)方面轉(zhuǎn)變又是需要研究的一個(gè)難點(diǎn)。

    1.3 CSC的分選

    關(guān)于CSC的分選和鑒定有多種方法，主要是從CSC的生物學(xué)功能和CSC的表面特異性標(biāo)志物兩方面來鑒定：流式細(xì)胞技術(shù)和磁性細(xì)胞分選術(shù)。前者能夠一次性進(jìn)行多標(biāo)志分選，能夠選擇熒光強(qiáng)度大的腫瘤細(xì)胞，需要具備分選功能的流式細(xì)胞儀，分選純度較高。后者需要的設(shè)備相對(duì)較簡單，但是分選純度較流式低，可分為利用CSC表面標(biāo)志物分選和SP分選法，又稱側(cè)群細(xì)胞分選法。

    常用CSC標(biāo)志物（如CD133和CD44）來分離腫瘤中的CSC。AI-Hajj等通過分離實(shí)體的乳腺癌組織，得到乳腺癌干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞是以Lin-、ESA+、CD44+、CD24-/low作為特異性的表面標(biāo)志。之前的研究發(fā)現(xiàn)這些特異性標(biāo)志的乳腺癌干細(xì)胞只占總細(xì)胞數(shù)的一小部分，其比例越高患者術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性就越大，而且對(duì)化療藥物不敏感性增加。SP分選法可將沒有被Hoechst33342染色的細(xì)胞從其他腫瘤細(xì)胞中分選出來。但是擁有耐藥泵并不是CSC的特性，正常干細(xì)胞也具有耐藥泵，而且核酸染料echst33342本身有一定的毒性，損傷CSC導(dǎo)致其失去拒染能力。

    1.4 CSC與微環(huán)境

    以往的研究表明CSC的微環(huán)境由成纖維細(xì)胞、細(xì)胞因子、脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)組成。Ghotra等研究發(fā)現(xiàn)CSC的許多特性與正常干細(xì)胞類似，而且其生長的微環(huán)境使CSC對(duì)放療和化療都相對(duì)不敏感，因此對(duì)CSC與微環(huán)境間關(guān)系的研究可以成為另一個(gè)腫瘤治療的靶點(diǎn)。

    也有學(xué)者指出慢性炎癥的微環(huán)境可以使血液里的間充質(zhì)干細(xì)胞募集，環(huán)境的改變使其與周圍的某種細(xì)胞融合，導(dǎo)致發(fā)生細(xì)胞內(nèi)基因重組，使其形成CSC或是與CSC有類似生物學(xué)行為的細(xì)胞。

    2 CSC與腫瘤的關(guān)系

    CSC與腫瘤的關(guān)系在前面已經(jīng)有所介紹，如CSC與腫瘤耐藥性的關(guān)系，CSC逐漸為腫瘤治療的靶點(diǎn)CSC細(xì)胞膜上**轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與微環(huán)境的關(guān)系等。現(xiàn)就CSC與腫瘤的轉(zhuǎn)移以及治療分別進(jìn)行討論。

    2.1 CSC與腫瘤轉(zhuǎn)移

    現(xiàn)代惡性腫瘤治愈的難點(diǎn)在于腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。很多學(xué)者認(rèn)為腫瘤處于晚期難以根治的原因在于癌細(xì)胞產(chǎn)生基因突變，導(dǎo)致對(duì)化療和放療不敏感，患者5年生存率下降。Chen等用造模來觀察癌細(xì)胞向遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移，并且觀察這些細(xì)胞的各項(xiàng)參數(shù)。研究結(jié)果表明，這些細(xì)胞需要很強(qiáng)的活動(dòng)力和競爭力及轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處后與周圍的正常組織細(xì)胞競爭環(huán)境中的養(yǎng)料和生存空間。所以，CSC向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后，自身為了適應(yīng)周圍環(huán)境的需要產(chǎn)生變異，自身干細(xì)胞特性使其產(chǎn)生優(yōu)勢克隆，導(dǎo)致遠(yuǎn)處惡性腫瘤的發(fā)生。

    2.2 CSC與腫瘤治療

    CSC雖然在腫瘤組織中數(shù)量較少，但是大多數(shù)處于靜止期，能夠躲避針對(duì)快速分裂細(xì)胞起效的化療藥物攻擊。因此，CSC被認(rèn)為是腫瘤治療后復(fù)發(fā)的原因。

    Shipitsin等研究發(fā)現(xiàn)，遺傳基因的改變將會(huì)使一個(gè)正常的細(xì)胞忽視生長控制信號(hào)，最終產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞將正常組織破壞。對(duì)腫瘤細(xì)胞的基因?qū)W研究可以從其他方面解釋人類疾病和很多臨床上不能解釋的現(xiàn)象?；蛲蛔兛梢允蛊胀[瘤細(xì)胞具有干細(xì)胞的性質(zhì)，所以基因治療也是一個(gè)新的研究方向。

    腫瘤分化療法是誘導(dǎo)腫瘤組織中未分化的干細(xì)胞分化為終末細(xì)胞，同時(shí)可以增加其對(duì)細(xì)胞毒藥物的敏感性。Piccitillo等研究發(fā)現(xiàn)，骨成型蛋白在成人膠質(zhì)瘤細(xì)胞中激活其自身受體，它們結(jié)合后控制著正常的腦干細(xì)胞的活性，誘導(dǎo)成人膠質(zhì)瘤細(xì)胞分化，并且CD133+細(xì)胞群數(shù)目明顯較少，也就是生長相應(yīng)地被抑制。Ohno等研究發(fā)現(xiàn)，在利用全反式維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病已經(jīng)進(jìn)入可以治愈的階段，早期的診斷以及化學(xué)療法是必要的對(duì)于晚期的患者全反式維甲酸與細(xì)胞毒性藥物的聯(lián)合應(yīng)用也會(huì)有很好的效果，因?yàn)槿词骄S甲酸可能誘導(dǎo)白細(xì)胞分化。

    很多CSC能夠躲避化療藥物的攻擊，其原因是它們處于細(xì)胞周期的靜止期，也就是G0期。Malum-bres等研究發(fā)現(xiàn)，促細(xì)胞周期蛋白激酶可以引起基因和染色體的不穩(wěn)定，抑制促細(xì)胞周期蛋白激酶的活性，可以使CSC進(jìn)入細(xì)胞周期的中期，從而容易被化療藥物所作用。

    原先在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的許多的信號(hào)通路，現(xiàn)在認(rèn)為也存在正常的干細(xì)胞中，如Oct-4、骨成型蛋白、janus激酶家族、人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因、Notch、Sonic hedgehog（shh）和Wnt等。選擇與CSC自我更新相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路予以特異性阻斷，將是未來治療惡性腫瘤的又一有力手段。Fan等通過研究發(fā)現(xiàn)Notch通路被抑制后，CD133+細(xì)胞顯著減少，而SP細(xì)胞完全被破壞。降低Notch的活性能促進(jìn)CSC進(jìn)一步分化，前文也提到促使CSC分化也是腫瘤治療的一種手段。

    3 問題與展望

    雖然有越來越多的證據(jù)支持CSC學(xué)說，然而在腫瘤生物學(xué)中仍存在很多問題：①是否所有腫瘤均存在CSC?②所有CSC是否具有一些相同的表型③由于正常干細(xì)胞與CSC具有相似的表型及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在針對(duì)CSC治療時(shí)，如何保護(hù)骨髓及胃腸道中的正常干細(xì)胞不受損害等。探索CSC從腫瘤組織分離及體外培養(yǎng)擴(kuò)增建系的方法，建立合理的體外模型也是需要解決的問題。通過鑒定腫瘤組織中的CSC,尋找調(diào)節(jié)CSC生物行為的因子將會(huì)給臨床腫瘤治療起到巨大的推動(dòng)作用。（王敏綜述，王銀龍審校）