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    心房顫動(dòng)（房顫）導(dǎo)致的血栓栓塞發(fā)生率為3％~8％，其中卒中危害最為嚴(yán)重。研究顯示，非瓣膜性房顫患者卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較無房顫患者增高5~6倍；而且隨著年齡增長(zhǎng)，卒中與房顫的關(guān)系愈加密切。我國部分地區(qū)房顫住院病例回顧性調(diào)查資料中，房顫患者卒中的患病率為17.5％。由于房顫患者血栓栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，除極低風(fēng)險(xiǎn)的孤立性房顫或存在禁忌證外，所有房顫（包括陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性房顫）患者均應(yīng)接受抗凝治療。

    房顫抗凝治療新進(jìn)展

    傳統(tǒng)選擇的抗凝藥物主要是華法林，多項(xiàng)研究提示，將凝血酶原的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）維持在2~3，能有效預(yù)防房顫相關(guān)性卒中發(fā)生，同時(shí)并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。然而，華法林的臨床應(yīng)用仍有很多局限性，如存在眾多食物和藥物的相互作用、個(gè)體差異、需要頻繁監(jiān)測(cè)INR和調(diào)整劑量；更值得提出的是，臨床醫(yī)生和患者過度低估了抗凝治療的獲益，高估了潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)，因此房顫患者的抗凝治療率嚴(yán)重偏低，而INR的達(dá)標(biāo)率更低。

    新近有多種新型抗凝藥物問世。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與華法林相比，其降低卒中或全身性栓塞的效果不劣于或優(yōu)于華法林，且嚴(yán)重副作用如致命性出血等低于華法林。其中最具代表性兩類藥物為：凝血酶抑制劑（達(dá)比加群）和直接Xa抑制劑（阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班）。

    新型抗凝藥物的利與弊

    凝血酶抑制劑

    直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群的臨床研究（RE-LY研究）結(jié)果令人振奮，且獲得FDA的批準(zhǔn)，正式進(jìn)入美國市場(chǎng)，成為美國五十多年來第一個(gè)新被批準(zhǔn)的口服抗凝藥物。RE-LY研究是一項(xiàng)大型隨機(jī)、開放性的對(duì)照研究，主要比較達(dá)比加群（110 mg bid和150 mg bid）和傳統(tǒng)抗凝藥物華法林對(duì)預(yù)防房顫栓塞的療效，同時(shí)評(píng)估其安全性。研究共入選18 113例非瓣膜性房顫患者（至少有一項(xiàng)卒中危險(xiǎn)因素），平均年齡7l歲，平均CHADS2評(píng)分為2.1分。主要終點(diǎn)為所有卒中（包括缺血性和出血性）和動(dòng)脈系統(tǒng)栓塞，安全性指標(biāo)包括出血、肝功能損害以及其他不良事件。研究發(fā)現(xiàn)，與華法林組相比，達(dá)比加群150 mg bid的患者發(fā)生卒中或動(dòng)脈系統(tǒng)栓塞的風(fēng)險(xiǎn)約下降34%，且發(fā)生主要出血危險(xiǎn)未增加。在應(yīng)用達(dá)比加群110 mg bid的患者中，卒中和動(dòng)脈系統(tǒng)性栓塞的發(fā)生率（1.54％）略有下降，而主要出血的發(fā)生率比華法林組下降20％。此外，在減少危及生命的顱內(nèi)或全身出血方面，兩種劑量都優(yōu)于華法林。達(dá)比加群的主要優(yōu)勢(shì)在于：①可固定劑量服用，毋須常規(guī)監(jiān)測(cè)INR；②由于不依賴于細(xì)胞色素P450作用，藥物與藥物、藥物與食物的相互作用較少；③主要經(jīng)腎臟排泄，不引起肝臟損害。

    雖然達(dá)比加群有如此多的臨床獲益，但也有瑕疵。RE-LY研究發(fā)現(xiàn)，服用達(dá)比加群的患者中，消化不良和心肌梗死的發(fā)生率都略高于華法林組，目前缺乏具有針對(duì)性的拮抗劑，一旦發(fā)生藥物過量或中毒，只能通過輸注新鮮血漿或適時(shí)外科介入干預(yù)。因此，對(duì)正應(yīng)用華法林治療并密切監(jiān)測(cè)INR的房顫患者，指南并不強(qiáng)烈推薦更換為達(dá)比加群，另外每天需2次用藥，且治療費(fèi)用較高。此外，臨床應(yīng)用時(shí)，需結(jié)合患者的腎功能調(diào)整劑量。

    直接Xa抑制劑

    直接Xa抑制劑（主要包括利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）能夠有效抑制Xa因子參與的凝血酶原復(fù)合物活化。Xa因子抑制劑作用于內(nèi)、外源性凝血途徑的結(jié)合點(diǎn)，因此能同時(shí)延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間以及部分活化凝血活酶時(shí)間。利伐沙班用于房顫卒中預(yù)防的臨床研究（ROCKET AF）為隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，共入選14 000例患者，主要觀察卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的全身性栓塞，研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班預(yù)防房顫患者卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞事件療效不劣于華法林；與華法林相比，利伐沙班組的心肌梗死和全因死亡率呈降低趨勢(shì)。雖然大出血事件及臨床相關(guān)非大出血事件發(fā)生率與華法林相當(dāng)，但是顱內(nèi)出血、致死性出血及關(guān)鍵器官出血發(fā)生率顯著低于華法林。ARISTOTLE研究顯示，阿哌沙班的療效優(yōu)于劑量調(diào)整的華法林，卒中或全身性栓塞事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降21％，在大出血事件發(fā)生率方面，阿哌沙班組也優(yōu)于華法林組。從療效和安全性上來看，似乎是一個(gè)雙贏的結(jié)果。但需注意，ARISTOTLE研究的出血定義不同于RE-LY、ROCKET AF研究，其大出血發(fā)生率可能被低估。

    在日本進(jìn)行的另一個(gè)Xa因子抑制劑——依度沙班的臨床研究結(jié)果已公布，該研究主要評(píng)估不同劑量的安全性，共入選536例非瓣膜性房顫患者，隨機(jī)分為依度沙班30 mg qd、 45 mg qd、60 mg qd和華法林（小于70歲的患者INR維持在2.0~3.0，大于70歲的患者INR維持在1.6~2.5）。研究發(fā)現(xiàn)，與華法林組相比，各組之間出血風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異；但亞組分析發(fā)現(xiàn)，低體重患者可能有更多出血風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)與依度沙班相關(guān)的全球性臨床研究（ENGAGE-AF–TIMI 48 trial NCT00781391）正在進(jìn)行中。該研究主要觀察卒中、外周血管栓塞事件以及全因死亡率，預(yù)計(jì)入選2萬多例患者，相信不久的將來，會(huì)為房顫抗凝治療帶來更多的臨床研究證據(jù)。Betrixaban的II期臨床研究提示，該藥物可能能夠應(yīng)用于輕度腎功能不全的患者，需注意，其出血風(fēng)險(xiǎn)與劑量相關(guān)。

    盡管RE-LY、ROCKET AF和ARISTOTLE等臨床研究證實(shí)了上述新型抗凝藥物的安全性與治療效果，但還有一些問題尚待解決，如這些新型抗凝藥物的治療范圍、對(duì)抗上述新型抗凝藥物的拮抗劑、長(zhǎng)期應(yīng)用上述藥物的結(jié)果和新型抗凝藥物的效價(jià)比等。目前尚未見這些新型抗凝藥物間的直接對(duì)比研究，很難評(píng)價(jià)這些新型抗凝藥物哪些更有效。