腦淀粉樣血管病
2018-12-24 16:20
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來源：愛愛醫(yī)
作者：桑川
責(zé)任編輯：點(diǎn)滴管
[導(dǎo)讀] 腦淀粉樣血管病(CAA)是一種以皮質(zhì)和軟腦膜血管壁內(nèi)存在β淀粉樣 (Aβ)蛋白為特征的腦小血管病，可導(dǎo)致小血管壁損傷、微出血、梗死、腦皮質(zhì)表淺鐵沉積（cSS）、腦凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血（cSAH）及腦葉出血。近幾年磁敏感成像、正電子發(fā)射斷層顯像和腦脊液生物標(biāo)志物分析領(lǐng)域的新技術(shù)發(fā)展促進(jìn)了對(duì)CAA的認(rèn)識(shí)，CAA的臨床意義也越來越受到重視。
腦淀粉樣血管病(CAA)是一種以皮質(zhì)和軟腦膜血管壁內(nèi)存在β淀粉樣 (Aβ)蛋白為特征的腦小血管病，可導(dǎo)致小血管壁損傷、微出血、梗死、腦皮質(zhì)表淺鐵沉積（cSS）、腦凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血（cSAH）及腦葉出血。近幾年磁敏感成像、正電子發(fā)射斷層顯像和腦脊液生物標(biāo)志物分析領(lǐng)域的新技術(shù)發(fā)展促進(jìn)了對(duì)CAA的認(rèn)識(shí)，CAA的臨床意義也越來越受到重視。
臨床表現(xiàn)：
CAA多見于60歲以上老年人。CAA可以表現(xiàn)出急性癥狀及慢性癥狀。急性癥狀包括腦葉出血、短暫局灶性神經(jīng)系統(tǒng)事件（TFNEs）等癥狀。少見情況下還可以因淀粉樣血管炎或相關(guān)炎癥引起快速進(jìn)展認(rèn)知和神經(jīng)功能下降。慢性癥狀包括逐漸發(fā)生的癡呆、認(rèn)知障礙、語言障礙和步態(tài)障礙等癥狀。
短暫局灶性神經(jīng)系統(tǒng)事件又稱為淀粉樣蛋白發(fā)作。TFNEs是腦淀粉樣血管病重要而特別的臨床表現(xiàn)。在TFNEs的一系列癥狀中，又可以分成陰性癥狀和陽性癥狀兩類表現(xiàn)，陰性癥狀與陽性癥狀發(fā)生的比例大致相同。
陰性癥狀表現(xiàn)為刻板發(fā)作性的運(yùn)動(dòng)無力、吞咽困難、失語或視野缺損。產(chǎn)生的原因可能是由于淀粉樣蛋白沉積造成的血管閉塞、痙攣等引起。
陽性癥狀表現(xiàn)為擴(kuò)散蔓延的麻木、刺痛感；頭痛的先兆癥狀（如閃光，視物模糊，暗點(diǎn)）；抽搐等［1，2］。目前認(rèn)為陽性癥狀與皮質(zhì)淺表鐵沉積/凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血有關(guān)，皮質(zhì)淺表鐵沉積常出現(xiàn)在腦中央溝，進(jìn)而**了手和面部皮質(zhì)感覺區(qū)而出現(xiàn)上述擴(kuò)散性發(fā)作癥狀。陽性癥狀會(huì)被誤認(rèn)為是癲癇或者偏頭痛。典型的陽性癥狀描述之一是：癥狀從手部（涉及幾個(gè)手指）開始出現(xiàn)，呈刺痛麻木樣，逐漸延伸到上臂，面部，持續(xù)數(shù)分鐘到半小時(shí)。
CAA的慢性癥狀表現(xiàn)中，目前研究表明認(rèn)知障礙在CAA患者中很常見，CAA增加了患有癡呆的可能性，可能***于其它因素而促進(jìn)癡呆發(fā)生。中度和重度CAA與認(rèn)知能力的加速下降、語言能力和情景記憶的下降有關(guān)［3］。CAA的認(rèn)知障礙與血管源性的白質(zhì)高信號(hào)負(fù)荷有關(guān)；另外CAA相關(guān)的微梗死破壞白質(zhì)傳導(dǎo)束等可引起皮質(zhì)萎縮；CAA還可與其它疾病重疊作用而加重癡呆，例如阿爾茨海默病和CAA經(jīng)常并存，最近的神經(jīng)病理學(xué)研究表明CAA對(duì)阿爾茨海默病的癡呆有著***影響。腦淀粉樣血管病還可以出現(xiàn)行為和精神癥狀，包括精神錯(cuò)亂、抑郁和人格變化。
影像及腦電表現(xiàn)：
影像表現(xiàn)：腦淀粉樣血管病的CT或磁共振表現(xiàn)可有：腦葉出血，腦葉微出血，凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血，皮質(zhì)淺表鐵沉積，腦白質(zhì)高信號(hào)等，一些患者在磁共振DWI上也可以出現(xiàn)高信號(hào)的梗死灶。T2﹡GRE序列或磁敏感（SWI）成像檢查是診斷CAA的重要影像工具。T2﹡GRE序列或磁敏感（SWI）成像可以發(fā)現(xiàn)腦葉微出血，腦葉微出血呈現(xiàn)小圓形，邊界清晰，均質(zhì)性的信號(hào)缺失灶，直徑通常小于5mm。T2﹡GRE序列或磁敏感（SWI）成像還可以發(fā)現(xiàn)腦皮質(zhì)表淺鐵沉積、腦凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血等表現(xiàn)。而這些微出血及鐵沉積影像表現(xiàn)在CT及常規(guī)磁共振檢查上不能體現(xiàn)或僅有有限的影像表現(xiàn)。腦葉出血是CAA最有力的提示，但它是本病的后期特征。最近有研究表明，CT上手指樣凸起的血腫影像聯(lián)合蛛網(wǎng)膜下腔出血表現(xiàn)，對(duì)中、重度CAA患者的診斷符合率與尸檢診斷CAA高度符合［4］。
腦電表現(xiàn)：在部分TFNEs患者中證實(shí)到間歇性局灶性慢波存在，類似偏頭痛先兆的皮質(zhì)擴(kuò)布性抑制。但只有少數(shù)TFNE患者出現(xiàn)腦電圖改變，其他患者腦電圖可無相應(yīng)改變［5］。另外個(gè)別報(bào)道TFNEs患者腦電檢查證實(shí)存在癲癇。
診斷及治療
CAA的診斷可以根據(jù)修訂的波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，臨床癥狀結(jié)合功能磁共振有利于發(fā)現(xiàn)更多的CAA病例。近期有學(xué)者提出CT腦葉出血聯(lián)合蛛網(wǎng)膜下腔出血及基因型檢測(cè)診斷CAA，但還需要進(jìn)一步的大樣本人群研究。
CAA治療上應(yīng)避免給予CAA患者抗血栓藥物。如果誤將CAA急性癥狀判斷為缺血性事件處理，會(huì)明顯增加患者腦出血風(fēng)險(xiǎn)?；颊呓?jīng)嚴(yán)格控制血壓可能有利于減少腦葉出血的風(fēng)險(xiǎn)，但是目前還沒有具體降壓目標(biāo)的指南。對(duì)于TFNEs陰性癥狀棘手的難題是一些需要進(jìn)行抗凝或抗血栓治療的疾病如房顫或血管閉塞性疾病，目前缺乏完善的管理方法。目前腦出血之后重新啟動(dòng)抗凝治療的研究并沒有區(qū)分CAA相關(guān)和非CAA相關(guān)的腦出血，所以還不能確定重啟抗栓、抗凝是否適用于這些患者。此外，這些研究是回顧性和觀察性的，因此缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，并且可能存在治療偏倚。新型抗凝劑同樣缺乏CAA的隨機(jī)對(duì)照研究，所以目前這些患者仍應(yīng)避免華法林等抗凝治療。對(duì)于符合條件的有房顫和腦出血病史的CAA患者，可以考慮使用封堵左心耳的方法。目前的研究提示CAA患者應(yīng)用他汀類藥物時(shí)要謹(jǐn)慎，他汀藥物可能和增加腦出血有關(guān)。其它治療方法如免疫治療藥物仍在試驗(yàn)階段。對(duì)于陽性癥狀，目前的病例報(bào)道表明，抗癲癇藥如左乙拉西坦、拉莫三嗪或托吡酯等和抗偏頭痛藥物可能降低TFNEs的陽性癥狀的發(fā)生頻率或嚴(yán)重程度。
鑒別診斷
CAA的短暫局灶性神經(jīng)系統(tǒng)事件表現(xiàn)上非常容易和短暫性腦缺血發(fā)作，癲癇，偏頭痛混淆。
1．相比于TIA，CAA的短暫局部癥狀中典型感覺異常表現(xiàn)是擴(kuò)散性的，TIA發(fā)作時(shí)更常見的為陰性癥狀（如運(yùn)動(dòng)、感覺功能喪失）。
2．大多數(shù)癲癇發(fā)作比CAA的短暫局灶性神經(jīng)系統(tǒng)事件更迅速。
3．老年人新發(fā)的刻板性視覺先兆表現(xiàn)如果沒有偏頭痛史，則要注意與CAA進(jìn)行鑒別，典型的偏頭痛先兆擴(kuò)展緩慢，至少超過五分鐘，此時(shí)應(yīng)該注意枕葉有無CAA的證據(jù)。
當(dāng)臨床上遇到老年人短暫局灶性神經(jīng)系統(tǒng)事件，表現(xiàn)為不典型的TIA，或懷疑感覺癥狀的癲癇發(fā)作而腦電不能診斷癲癇，老年人偏頭痛先兆等情況，建議在相關(guān)常規(guī)檢查基礎(chǔ)上做磁敏感成像等檢查。
總結(jié)
腦淀粉樣血管病在臨床醫(yī)生中依然存在認(rèn)識(shí)不足的情況。腦淀粉樣血管病中的TFNEs、皮質(zhì)淺表鐵沉積、凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血及腦微出血與隨后腦葉出血的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。臨床工作中保持對(duì)短暫局灶性神經(jīng)系統(tǒng)事件（ 類似“TIA”和“頭痛先兆”、“癲癇” ）等癥狀的警惕。通過評(píng)估短暫局灶性神經(jīng)系統(tǒng)事件的臨床特征和進(jìn)行適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)影像檢查，準(zhǔn)確診斷CAA，避免抗血栓及抗凝治療，以免增加隨后的腦出血風(fēng)險(xiǎn)。
參考文獻(xiàn)：
1.Charidimou A , Peeters A , Fox Z ,et al . Spectrum of transient focal neurological episodes in cerebral amyloid angiopathy: multicentre magnetic resonance imaging cohort study and meta-**ysis. Stroke2012;43:2324–30.
2.Apoil M , Cogez J , Dubuc L , et al .Focal cortical subarachnoid hemorrhage revealed by recurrent paresthesias: a clinico-radiological syndrome strongly associated with cerebral amyloid angiopathy.Cerebrovasc Dis 2013;36:139–44.
3.Boyle PA , Yu L , Nag S , et al .Cerebral amyloid angiopathy and cognitive outcomes in community-based older persons. Neurology2015;85:1930–6.doi:10.1212/WNL.0000000000002175
4.Rodrigues M A, Samarasekera N, Lerpiniere C, et al. The Edinburgh CT and genetic diagnostic criteria for lobar intracerebral haemorrhage associated with cerebral amyloid angiopathy: model development and diagnostic test accuracy study[J]. The Lancet Neurology, 2018, 17(3): 232-240.
5.Viguier A, Girardie P, Raposo N, et al. Teaching Video NeuroImages: Cerebral amyloid angiopathy-related transient focal neurologic episodes: A video-EEG report[J]. Neurology, 2018, 91(21): e2033-e2034.
圖片來源：123RF
臨床表現(xiàn)：
CAA多見于60歲以上老年人。CAA可以表現(xiàn)出急性癥狀及慢性癥狀。急性癥狀包括腦葉出血、短暫局灶性神經(jīng)系統(tǒng)事件（TFNEs）等癥狀。少見情況下還可以因淀粉樣血管炎或相關(guān)炎癥引起快速進(jìn)展認(rèn)知和神經(jīng)功能下降。慢性癥狀包括逐漸發(fā)生的癡呆、認(rèn)知障礙、語言障礙和步態(tài)障礙等癥狀。
短暫局灶性神經(jīng)系統(tǒng)事件又稱為淀粉樣蛋白發(fā)作。TFNEs是腦淀粉樣血管病重要而特別的臨床表現(xiàn)。在TFNEs的一系列癥狀中，又可以分成陰性癥狀和陽性癥狀兩類表現(xiàn)，陰性癥狀與陽性癥狀發(fā)生的比例大致相同。
陰性癥狀表現(xiàn)為刻板發(fā)作性的運(yùn)動(dòng)無力、吞咽困難、失語或視野缺損。產(chǎn)生的原因可能是由于淀粉樣蛋白沉積造成的血管閉塞、痙攣等引起。
陽性癥狀表現(xiàn)為擴(kuò)散蔓延的麻木、刺痛感；頭痛的先兆癥狀（如閃光，視物模糊，暗點(diǎn)）；抽搐等［1，2］。目前認(rèn)為陽性癥狀與皮質(zhì)淺表鐵沉積/凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血有關(guān)，皮質(zhì)淺表鐵沉積常出現(xiàn)在腦中央溝，進(jìn)而**了手和面部皮質(zhì)感覺區(qū)而出現(xiàn)上述擴(kuò)散性發(fā)作癥狀。陽性癥狀會(huì)被誤認(rèn)為是癲癇或者偏頭痛。典型的陽性癥狀描述之一是：癥狀從手部（涉及幾個(gè)手指）開始出現(xiàn)，呈刺痛麻木樣，逐漸延伸到上臂，面部，持續(xù)數(shù)分鐘到半小時(shí)。
CAA的慢性癥狀表現(xiàn)中，目前研究表明認(rèn)知障礙在CAA患者中很常見，CAA增加了患有癡呆的可能性，可能***于其它因素而促進(jìn)癡呆發(fā)生。中度和重度CAA與認(rèn)知能力的加速下降、語言能力和情景記憶的下降有關(guān)［3］。CAA的認(rèn)知障礙與血管源性的白質(zhì)高信號(hào)負(fù)荷有關(guān)；另外CAA相關(guān)的微梗死破壞白質(zhì)傳導(dǎo)束等可引起皮質(zhì)萎縮；CAA還可與其它疾病重疊作用而加重癡呆，例如阿爾茨海默病和CAA經(jīng)常并存，最近的神經(jīng)病理學(xué)研究表明CAA對(duì)阿爾茨海默病的癡呆有著***影響。腦淀粉樣血管病還可以出現(xiàn)行為和精神癥狀，包括精神錯(cuò)亂、抑郁和人格變化。
影像及腦電表現(xiàn)：
影像表現(xiàn)：腦淀粉樣血管病的CT或磁共振表現(xiàn)可有：腦葉出血，腦葉微出血，凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血，皮質(zhì)淺表鐵沉積，腦白質(zhì)高信號(hào)等，一些患者在磁共振DWI上也可以出現(xiàn)高信號(hào)的梗死灶。T2﹡GRE序列或磁敏感（SWI）成像檢查是診斷CAA的重要影像工具。T2﹡GRE序列或磁敏感（SWI）成像可以發(fā)現(xiàn)腦葉微出血，腦葉微出血呈現(xiàn)小圓形，邊界清晰，均質(zhì)性的信號(hào)缺失灶，直徑通常小于5mm。T2﹡GRE序列或磁敏感（SWI）成像還可以發(fā)現(xiàn)腦皮質(zhì)表淺鐵沉積、腦凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血等表現(xiàn)。而這些微出血及鐵沉積影像表現(xiàn)在CT及常規(guī)磁共振檢查上不能體現(xiàn)或僅有有限的影像表現(xiàn)。腦葉出血是CAA最有力的提示，但它是本病的后期特征。最近有研究表明，CT上手指樣凸起的血腫影像聯(lián)合蛛網(wǎng)膜下腔出血表現(xiàn)，對(duì)中、重度CAA患者的診斷符合率與尸檢診斷CAA高度符合［4］。
腦電表現(xiàn)：在部分TFNEs患者中證實(shí)到間歇性局灶性慢波存在，類似偏頭痛先兆的皮質(zhì)擴(kuò)布性抑制。但只有少數(shù)TFNE患者出現(xiàn)腦電圖改變，其他患者腦電圖可無相應(yīng)改變［5］。另外個(gè)別報(bào)道TFNEs患者腦電檢查證實(shí)存在癲癇。
診斷及治療
CAA的診斷可以根據(jù)修訂的波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，臨床癥狀結(jié)合功能磁共振有利于發(fā)現(xiàn)更多的CAA病例。近期有學(xué)者提出CT腦葉出血聯(lián)合蛛網(wǎng)膜下腔出血及基因型檢測(cè)診斷CAA，但還需要進(jìn)一步的大樣本人群研究。
CAA治療上應(yīng)避免給予CAA患者抗血栓藥物。如果誤將CAA急性癥狀判斷為缺血性事件處理，會(huì)明顯增加患者腦出血風(fēng)險(xiǎn)?；颊呓?jīng)嚴(yán)格控制血壓可能有利于減少腦葉出血的風(fēng)險(xiǎn)，但是目前還沒有具體降壓目標(biāo)的指南。對(duì)于TFNEs陰性癥狀棘手的難題是一些需要進(jìn)行抗凝或抗血栓治療的疾病如房顫或血管閉塞性疾病，目前缺乏完善的管理方法。目前腦出血之后重新啟動(dòng)抗凝治療的研究并沒有區(qū)分CAA相關(guān)和非CAA相關(guān)的腦出血，所以還不能確定重啟抗栓、抗凝是否適用于這些患者。此外，這些研究是回顧性和觀察性的，因此缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，并且可能存在治療偏倚。新型抗凝劑同樣缺乏CAA的隨機(jī)對(duì)照研究，所以目前這些患者仍應(yīng)避免華法林等抗凝治療。對(duì)于符合條件的有房顫和腦出血病史的CAA患者，可以考慮使用封堵左心耳的方法。目前的研究提示CAA患者應(yīng)用他汀類藥物時(shí)要謹(jǐn)慎，他汀藥物可能和增加腦出血有關(guān)。其它治療方法如免疫治療藥物仍在試驗(yàn)階段。對(duì)于陽性癥狀，目前的病例報(bào)道表明，抗癲癇藥如左乙拉西坦、拉莫三嗪或托吡酯等和抗偏頭痛藥物可能降低TFNEs的陽性癥狀的發(fā)生頻率或嚴(yán)重程度。
鑒別診斷
CAA的短暫局灶性神經(jīng)系統(tǒng)事件表現(xiàn)上非常容易和短暫性腦缺血發(fā)作，癲癇，偏頭痛混淆。
1．相比于TIA，CAA的短暫局部癥狀中典型感覺異常表現(xiàn)是擴(kuò)散性的，TIA發(fā)作時(shí)更常見的為陰性癥狀（如運(yùn)動(dòng)、感覺功能喪失）。
2．大多數(shù)癲癇發(fā)作比CAA的短暫局灶性神經(jīng)系統(tǒng)事件更迅速。
3．老年人新發(fā)的刻板性視覺先兆表現(xiàn)如果沒有偏頭痛史，則要注意與CAA進(jìn)行鑒別，典型的偏頭痛先兆擴(kuò)展緩慢，至少超過五分鐘，此時(shí)應(yīng)該注意枕葉有無CAA的證據(jù)。
當(dāng)臨床上遇到老年人短暫局灶性神經(jīng)系統(tǒng)事件，表現(xiàn)為不典型的TIA，或懷疑感覺癥狀的癲癇發(fā)作而腦電不能診斷癲癇，老年人偏頭痛先兆等情況，建議在相關(guān)常規(guī)檢查基礎(chǔ)上做磁敏感成像等檢查。
總結(jié)
腦淀粉樣血管病在臨床醫(yī)生中依然存在認(rèn)識(shí)不足的情況。腦淀粉樣血管病中的TFNEs、皮質(zhì)淺表鐵沉積、凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血及腦微出血與隨后腦葉出血的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。臨床工作中保持對(duì)短暫局灶性神經(jīng)系統(tǒng)事件（ 類似“TIA”和“頭痛先兆”、“癲癇” ）等癥狀的警惕。通過評(píng)估短暫局灶性神經(jīng)系統(tǒng)事件的臨床特征和進(jìn)行適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)影像檢查，準(zhǔn)確診斷CAA，避免抗血栓及抗凝治療，以免增加隨后的腦出血風(fēng)險(xiǎn)。
參考文獻(xiàn)：
1.Charidimou A , Peeters A , Fox Z ,et al . Spectrum of transient focal neurological episodes in cerebral amyloid angiopathy: multicentre magnetic resonance imaging cohort study and meta-**ysis. Stroke2012;43:2324–30.
2.Apoil M , Cogez J , Dubuc L , et al .Focal cortical subarachnoid hemorrhage revealed by recurrent paresthesias: a clinico-radiological syndrome strongly associated with cerebral amyloid angiopathy.Cerebrovasc Dis 2013;36:139–44.
3.Boyle PA , Yu L , Nag S , et al .Cerebral amyloid angiopathy and cognitive outcomes in community-based older persons. Neurology2015;85:1930–6.doi:10.1212/WNL.0000000000002175
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