對海豹肢癥病原學的重新思考
2013-09-24 16:01
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來源:生物谷
作者:g****c
責任編輯:gjbrdlgc
[導讀] 先天性疾病海豹肢癥(phocomelia)是一種罕見的肢畸形,它在上個世紀60年代作為在懷孕期間使用反應停(thalidomide)的一種副作用而更為人們所知。研究人員將發(fā)育中的小雞肢芽暴露于X-射線輻射,從而來模仿海豹肢癥;用這種小雞模型所做的研究工作為早就建立
先天性疾病海豹肢癥(phocomelia)是一種罕見的肢畸形,它在上個世紀60年代作為在懷孕期間使用“反應停”(thalidomide)的一種副作用而更為人們所知。研究人員將發(fā)育中的小雞肢芽暴露于X-射線輻射,從而來模仿海豹肢癥;用這種小雞模型所做的研究工作為早就建立的關于肢發(fā)育的漸進帶模型提供了重要證據(jù)。按照漸進帶模型,由“頂端外胚層脊”產(chǎn)生的成纖維細胞生長因子決定細胞命運。
涉及分子分析和世系追蹤的新的研究工作表明,X-射線輻射誘導的海豹肢癥并不是人們過去所認為的一種模式形成缺陷(patterningdefect),而是骨骼祖細胞依時丟失所造成的。該發(fā)現(xiàn)對海豹肢癥病原學的當前模型和漸進帶模型的預測結果提出了挑戰(zhàn)。(生物谷Bioon.com)歷史回顧:1959年12月,西德兒科醫(yī)生Weidenbach首先報告了一例女嬰的罕見畸形。1961年10月,在原西德婦科學術會議上,有三名醫(yī)生分別報告發(fā)現(xiàn)很多嬰兒有類似的畸形。
這些畸形嬰兒沒有臂和腿,手和腳直接連在身體上,很像海豹的肢體,故稱為"海豹肢畸形兒"及"海豹胎"。除上述畸形外,尚可引起其他畸形的發(fā)生。醫(yī)學研究表明,"海豹胎"的病因,是婦女在懷孕初期服用"反應停"(酞胺哌啶酮)所致。反應停于1953年首先由西德一家制藥公司合成,1956年進入臨床并在市場試銷,1957年獲西德專利,這種藥物治療早孕期間的孕吐反應,有很好的止吐作用,對孕婦無明顯毒副作用,相繼在51個國家獲準消瘦。
從1956年反應停進入市場至1962年撤藥,全世界30多個國家和地區(qū)(包括我國**)共報告了"海豹胎1萬余例,各個國家畸形兒的發(fā)生率與同期反應停的消瘦量呈正相關,如在西德就引起至少6000例畸胎,英國出生了5500個這樣的畸胎,日本約1000余例,**也至少有69例畸胎出生。只有美國,由于官方采取了謹慎態(tài)度,沒有引進這種藥,因此,除自己從國外帶入服用者造成數(shù)例畸胎外,基本沒有發(fā)生這樣病例。反應停所造成的胎兒畸形,成為20世紀最大的藥物導致先天畸形的災難性事件,至今仍有法律糾紛。反應停是第一個被明確為人類致畸的藥物。
此后全世界進行了大規(guī)模的藥物致畸的研究,結果發(fā)現(xiàn)了不少藥物有不同程度的致畸作用。反應停對人與動物的一般毒性極低,如服用14克并不使人死亡。但其可選擇性地作用于胚胎,對胚胎的毒性明顯大于母體,其對胎兒的致畸作用可高達50%一80%,如在妊娠第3--8周服用,其后代畸形發(fā)生率可高達100%,對人胚胎的致畸劑量為1毫克/千克。通過對數(shù)十種不同種屬動物進行的致畸試驗表明,反應停對大約15個種屬的動物有不同程度的致畸作用,并且致畸作用有明顯的種屬差異。小鼠和大鼠的大部分鐘系不敏感。家兔的幾個種系和絕大部分靈長類動物較敏感,并可觀察到與人相似的缺肢或短肢畸形。
研究結果表明,反應停造成的胎兒畸形,主要不是藥物的毒性,而是藥物的強烈致畸作用。在敏感期給母猴一次劑量反應停,可使其胎兒100%發(fā)生海豹肢畸形兒。有關研究表明,反應停對胚胎的毒性,有明顯的時間性,即敏感期。在不同的孕期服用反應停,可引起不同的畸形。如停經(jīng)后34一38天(受孕第20一24天)服藥,可引起無耳畸形與顱神經(jīng)的畸形;如停經(jīng)后36一45天服藥,可引起心臟與血管的畸形;而缺臂、短腳則是在停經(jīng)后38一47天服藥所致;但在停經(jīng)50天后服藥,一般不會引起畸形。
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