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    1982 年，Moorhead 等提出“脂質(zhì)腎毒性”假說，提出脂質(zhì)異常可導致動脈粥樣硬化和腎小球硬化。該假說得到了全世界同行們的普遍重視，并相繼被一系列的臨床研究和動物實驗所證實。

    現(xiàn)已證實，低密度脂蛋白（LDL）是影響慢性腎臟病（CKD）進程最具代表性的脂蛋白，在氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等病理條件下被修飾成氧化LDL（ox ? LDL）后毒性驟增。清道夫受體（scavengerreceptor, SR）在外周組織細胞廣泛表達，可識別并攝取ox?LDL，在泡沫細胞的形成中起關(guān)鍵作用。本文就SR及其在脂質(zhì)腎損傷中的作用綜述如下。

    一、清道夫受體及其家族

    清道夫受體最早由Brown 等發(fā)現(xiàn)，是一種細胞膜表面的糖蛋白，廣泛分布于巨噬細胞、血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞等細胞上。SR 可與乙?；疞DL（ac?LDL）、氧化型LDL（ox?LDL）等結(jié)合，參與動脈粥樣硬化、宿主防御、細胞黏附、細胞增殖以及細胞凋亡等多個病理生理過程。

    根據(jù)SR結(jié)構(gòu)的不同，將SR分為A、B、C、D、E、F、G、H、I 等9大類，其中A類SR，B類CD36，E類LOX?1，G類CXCL?16等可以通過內(nèi)吞ox?LDL 參與脂質(zhì)腎臟損傷的過程。見圖1，表1。

    A 類SR：SR?A 是II 型三聚體跨膜糖蛋白，由N?端胞質(zhì)區(qū)、跨膜區(qū)、間隔區(qū)、α?螺旋卷曲區(qū)、膠原蛋白區(qū)和C端特異域等6個結(jié)構(gòu)域組成。

    SR?A I型與SR?A II型的區(qū)別在于I 型的C 端特異域表達保守的110 個氨基酸，富含胱氨酸，被稱為富半胱氨酸域（SRCR域）。SR?AIII局限于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，不能與細胞外配體結(jié)合。

    SR?A 主要表達于巨噬細胞、血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞表面。SR?A的配基識別譜相當廣泛，包括化學修飾的脂蛋白、多聚核糖核苷酸、天然或化學修飾的多糖、陰離子磷酸脂質(zhì)及細菌脂多糖等。

    B類SR：包括SR?BI和CD36等。SR?B是III型跨膜糖蛋白（兩次跨膜），含有兩個胞質(zhì)域、兩個跨膜域和一個胞外域。SR?BI主要表達在巨噬細胞、肝細胞和腎上腺皮質(zhì)細胞，也在腎小管上皮細胞表達。

    它的配體譜包括天然或修飾的脂蛋白、陰離子磷脂、凋亡細胞等。CD36主要表達在單核細胞、巨噬細胞、血小板、內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞上，其胞外片段為行使功能的區(qū)域, 具有許多配體結(jié)合部位，包括修飾的脂蛋白、血小板反應(yīng)蛋白、帶負電的磷脂、長鏈脂肪酸、膠原蛋白等。

    E 類SR：LOX?1 是Ⅱ型單鏈跨膜糖蛋白，屬C 型血凝素分子家族。LOX?1 分子結(jié)構(gòu)可分為4 個區(qū)：胞質(zhì)區(qū)、跨膜區(qū)、連接區(qū)和細胞外C端血凝樣素樣區(qū)。LOX?1表達在單核?巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞上。其配體除了ox?LDL，還有血小板反應(yīng)蛋白、膠原和脂肪酸。

    G 類SR：即CXCL16/SR?PSOX，該跨膜蛋白質(zhì)從結(jié)構(gòu)上可劃為4 部分：含CXC 模體的趨化功能結(jié)構(gòu)域，富含絲氨酸、蘇氨酸和脯氨酸的黏蛋白樣結(jié)構(gòu)域，跨膜結(jié)構(gòu)域以及具有轉(zhuǎn)導信號可能的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域。

    CXCL16主要表達在內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞以及巨噬細胞上。CXCL16 只能識別ox?LDL，而不能與ac?LDL結(jié)合。

    I 類SR：CD163 是具有豐富半胱氨酸的SR 家族（SRCR）成員之一。它是單鏈跨膜糖蛋白分子，由胞外的SRCR結(jié)構(gòu)域、1個跨膜片段和1個短小的胞質(zhì)尾區(qū)所組成。

    CD163 具有單核細胞?巨噬細胞特異性，在其他類型細胞上至今還未發(fā)現(xiàn)。它可以特異性地識別血紅蛋白?結(jié)合珠蛋白（Hb?Hp）復合體, 是體內(nèi)血紅蛋白的特異SR。

    二、SR在脂質(zhì)代謝中的作用

    SR參與和維持正常脂質(zhì)代謝。SR是介導脂質(zhì)內(nèi)吞的關(guān)鍵性受體，在機體脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。細胞表面的SR 能與修飾后的低密度脂蛋白結(jié)合，并將其轉(zhuǎn)移到細胞內(nèi)降解，具有清除修飾后的低密度脂蛋白的能力。

    敲除SR后，脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)功能削弱，易導致脂質(zhì)代謝紊亂，如SR?A 基因敲除小鼠血LDL 水平升高，血LDL/HDL 比例嚴重失衡。

    由于SR?A 不受細胞內(nèi)膽固醇濃度的負反饋調(diào)節(jié)，極易導致ox?LDL 及其它脂質(zhì)成分在細胞內(nèi)的大量積聚，導致泡沫細胞形成。因此，SR?A被認為是影響動脈粥樣硬化病變脂質(zhì)蓄積的決定因素。

    此外，各類SR還通過特有的途徑參與脂質(zhì)代謝。SR?BI通過參與膽固醇逆轉(zhuǎn)運的兩端在人體內(nèi)膽固醇的代謝平衡中十分重要。

    一方面，肝臟和類固醇生成組織細胞表面的SR?BI可以通過“選擇性攝取途徑”介導膽固醇酯的攝取，被攝取的膽固醇酯用以合成膽汁酸或合成類固醇；另一方面，外周細胞表面的SR?BI 可以調(diào)節(jié)細胞內(nèi)膽固醇的流出從而降低細胞內(nèi)膽固醇負荷。

    CD36 能通過干預(yù)巨噬細胞內(nèi)膽固醇的流出促進動脈粥樣硬化。此外，CD36還是游離脂肪酸的轉(zhuǎn)運體，存在于脂肪酸代謝的各種組織細胞表面，可介導包括骨骼肌細胞及脂肪細胞等在內(nèi)的多種細胞對脂肪酸的攝取及酯化，在細胞脂質(zhì)代謝和能量代謝方面發(fā)揮了重要作用。

    三、SR在脂質(zhì)腎臟損傷中的作用及機制

    A、B、E、G 和I 類SR 在腎臟組織中均有表達，但其表達部位有所不同。見表1。有眾多證據(jù)表明SR介導脂質(zhì)腎損傷。

    在單側(cè)腎切除的高脂飲食小鼠中，SR?A 敲除（SR?A-/-）小鼠蛋白尿以及腎纖維化的程度較野生型小鼠明顯減輕。高膽固醇血癥小鼠單側(cè)輸尿管梗阻模型（UUO）中，CD36 基因敲除（CD36-/-）小鼠腎間質(zhì)巨噬細胞的活化和腎間質(zhì)纖維化的程度明顯減低。

    高膽固醇血癥的動物模型中腎動脈內(nèi)膜LOX?l表達上調(diào)，而給予辛伐他汀可下調(diào)LOX?1的表達，減少腎動脈內(nèi)膜增生，抑制腎臟纖維化，改善腎功能。高膽固醇血癥小鼠單側(cè)輸尿管梗阻模型（UUO）中，CXCL16 的表達隨著腎損傷的嚴重程度而增加。

    脂質(zhì)導致的組織損傷涉及脂質(zhì)攝取、氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)狀態(tài)的激活等幾個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，已有的研究表明，SR在這些方面均發(fā)揮著不同程度的作用，并且不同細胞表面的SR在這一過程中的作用也不盡相同。

    1. SR 與脂質(zhì)的攝?。?/strong>

    SR 可識別并攝取修飾的LDL，在泡沫細胞的形成中起關(guān)鍵作用。然而，不同的SR 攝入的脂質(zhì)配體不同。如SR?AI/II 對ac?LDL 的親和力明顯高于ox?LDL，與之相反，CD36 對ox?LDL 的親和力要高于ac?LDL，SR?BI 主要與高密度脂蛋白結(jié)合，LOX?1 和CXCL?16的配體特異性較高，與ox?LDL結(jié)合，不與ac?LDL結(jié)合。

    由此可見，同一種氧化修飾的低密度脂蛋白可同時被多種SR 攝取。有研究發(fā)現(xiàn)SR?A 基因敲除后機體抵抗力下降，而對修飾的LDL的清除率并無改變，其原因可能是其他類型SR 激活并代償了對血液中LDL 的清除。

    有研究發(fā)現(xiàn)敲除小鼠巨噬細胞表面的SR?A能上調(diào)CD36的表達，相反，沉默CD36的表達也能使SR?A的表達增加。該一現(xiàn)象很好地解釋了SR 的這種相互代償?shù)哪芰Α?br />
    2. SR與腎組織內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)：

    脂質(zhì)腎損傷的始動因素還不清楚，但氧化應(yīng)激的作用被認為十分重要。SR 可影響腎臟氧化應(yīng)激反應(yīng)，介導脂質(zhì)腎臟損傷。如敲除SR?A能降低單側(cè)腎切除術(shù)后高脂飲食小鼠腎臟中脂質(zhì)蓄積和氧化應(yīng)激反應(yīng)的程度。

    該研究結(jié)果提示，野生型小鼠腎臟中活性氧（ROS）增加了3 倍，而SR?A-/-小鼠腎ROS反而降低；該實驗還發(fā)現(xiàn)腎臟中膽固醇含量與腎臟中ROS含量相關(guān)聯(lián)，SR?A?/?小鼠腎ROS的降低伴有膽固醇含量的降低，表明ROS 的降低與腎脂質(zhì)蓄積減少有關(guān)。CD36可通過增強氧化應(yīng)激來介導腎小管的損傷。

    高膽固醇血癥小鼠單側(cè)輸尿管梗阻模型中，野生基因型小鼠腎間質(zhì)氧化應(yīng)激標志物的水平較CD36-/-小鼠明顯增加。而抗LOX?1 抗體能顯著降低由ox?LDL 誘導的ROS 的生成[12]。與之相反的是，CD163?HO?1 通路具有抗脂質(zhì)過氧化的作用。

    病理條件下（如AS，CKD等），血紅素從游離血紅蛋白轉(zhuǎn)位到LDL分子，釋放Fe2+，產(chǎn)生氧自由基，引起脂質(zhì)過氧化，促進動脈粥樣硬化的發(fā)展。CD163通過識別（Hb?Hp）復合體，調(diào)節(jié)血紅蛋白的清除，防止游離血紅素引起的脂質(zhì)過氧化作用。

    另外，更為重要的是，通過CD163?HO?1 通路的激活產(chǎn)生的膽綠素及其轉(zhuǎn)化物膽紅素，亦具有強大的抗脂質(zhì)過氧化作用。

    3. SR與腎組織內(nèi)的細胞炎性反應(yīng)：

    SR通過參與外周炎性反應(yīng)細胞的活化、黏附、募集以及泡沫細胞的形成介導脂質(zhì)腎臟損傷。SR 如SR?A、CD36、LOX?1、CXCL?16 等可介導血管內(nèi)皮細胞激活，激活的內(nèi)皮細胞分泌黏附分子和趨化因子，使單核細胞黏附于血管內(nèi)皮，并促進單核細胞遷移和在內(nèi)皮下聚集，分化為巨噬細胞。

    巨噬細胞通過表面的SR吞噬大量Ox?LDL形成泡沫細胞，從而誘導核轉(zhuǎn)錄因子?κB（NF?κB）等活化及細胞因子釋放從而擴大炎性反應(yīng)[33-34]。研究結(jié)果表明，SR?A 通過調(diào)節(jié)CD11c+細胞在腎臟的浸潤及炎性反應(yīng)介質(zhì)的水平而調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)的強弱。

    CKD 高脂血癥小鼠模型中，CD36-/-小鼠與野生基因型小鼠( CD36+/ +)相比，NF?κB活性降低，轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF?β）信號通路激活程度降低，腎間質(zhì)聚集的巨噬細胞減少。

    LOX?1 能介導血管內(nèi)皮細胞激活，分泌黏附分子和趨化因子，如血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）、細胞內(nèi)黏附分子1（ICAM?1），后者在慢性腎臟病的進展中發(fā)揮了重要作用。CKD 患者體內(nèi)CXCL16 的升高伴有磷酸鹽以及C反應(yīng)蛋白的升高。

    與其他SR 不同，CD163 具有抗炎作用。一方面，CD163可以直接誘導細胞內(nèi)信號傳導，引起一些抗炎因子的分泌；另一方面，CD163 通過調(diào)節(jié)巨噬細胞對血紅蛋白的清除，觸發(fā)HO?1的高表達，降解血紅素而生成CO和膽紅素，產(chǎn)生抗炎性反應(yīng)和抗氧化作用。

    4. 腎臟固有細胞與外周炎性反應(yīng)細胞表面SR的不同作用：

    腎臟固有細胞和外周炎性反應(yīng)細胞表面都能表達某些特定的SR，然而，這兩者在脂質(zhì)腎臟損傷中的作用有所不同。將表達SR?A 和敲除SR?A 的人類腎小管上皮細胞（HK?2）分別和ox?LDL一起孵育后，表達或過表達SR?A的HK?2內(nèi)脂質(zhì)蓄積增加，ox?LDL**的ROS生產(chǎn)增加以及單核趨化蛋白1（MCP?1）表達增加，后者是導致外周炎細胞募集的最為重要的趨化因子；相反，沉默SR?A能保護HK?2 細胞免受ox?LDL **。

    這些研究結(jié)果表明，腎小管上皮細胞的SR?A 啟動了脂質(zhì)誘導的氧化應(yīng)激以及MCP?1的釋放，使得更多的循環(huán)炎性反應(yīng)細胞募集并促進腎纖維化。在高脂飲食誘導的小鼠腎臟損傷模型中，將野生型小鼠的骨髓移植給SR?A敲除小鼠，會導致該SR?A敲除小鼠腎纖維化加重。

    相反，將SR?A基因敲除小鼠的骨髓移植給野生型小鼠，會顯著減少蛋白尿，CD11c+細胞浸潤以及減輕腎纖維化的程度，而且這種效應(yīng)與血漿脂質(zhì)水平無關(guān)。將野生型小鼠骨髓移植給SR?A敲除小鼠或野生型小鼠，沒有這種保護效應(yīng)。

    這些結(jié)果表明外周循環(huán)炎性反應(yīng)細胞表面的SR?A，較腎臟固有細胞表面的SR?A在介導脂質(zhì)腎損傷發(fā)揮著更為重要的作用。

    5. SR 與他汀類藥物：

    CKD患者現(xiàn)在普遍服用他汀類藥物，他汀類藥物能有效地糾正血脂異常。然而除了降低血脂，他汀類藥物可能還能抑制清道夫的表達產(chǎn)生腎臟保護性效應(yīng)。

    一方面，他汀類藥物能抑制ox?LDL 的生成減少清道夫受體的表達；另一方面，他汀類藥物通過調(diào)節(jié)不同亞型的過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）和NF?κB 的水平調(diào)節(jié)清道夫受體的表達。

    阿托伐他汀能抑制泡沫細胞表達SR?A以及MCP?1，還能下調(diào)2型糖尿病患者體內(nèi)CD36的表達，降低NF?κB和TNF?α的水平，產(chǎn)生抗炎效應(yīng)，從而緩解糖尿病腎病的發(fā)展。

    普伐他汀能抑制冠狀動脈內(nèi)皮細胞表面由動脈粥樣硬化相關(guān)因子誘導的LOX?1表達上調(diào)，減少Ox?LDL的攝取，抑制黏附分子的表達及氧化應(yīng)激反應(yīng)。

    四、總結(jié)與展望

    盡管脂質(zhì)腎臟損傷的機制研究不斷深入，但脂質(zhì)腎臟損傷的防止仍然是臨床治療的一個難題。一方面健康人高脂血癥時不一定會出現(xiàn)腎臟損傷；另一方面在炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激的環(huán)境中，正常水平的脂質(zhì)也會導致腎組織內(nèi)嚴重的脂質(zhì)積聚；

    第三，由于SR種類多樣，相互之間調(diào)節(jié)復雜，單純阻斷一種SR 并不能完全阻斷其他SR 對ox?LDL的攝取，所以設(shè)法模擬類似ox?LDL結(jié)構(gòu)的SR阻斷劑，借以阻斷病理環(huán)境中的細胞對脂質(zhì)的攝取，可能是未來脂質(zhì)腎臟損傷防止的一個方向。