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    在2014中國腦卒中大會(huì)的出血性卒中熱點(diǎn)論壇上，北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科樊東升教授就淀粉樣血管病腦出血研究情況進(jìn)行了討論。

    大多數(shù)卒中是缺血性的，出血性卒中所占比重不是很大，但在中國較于其他發(fā)達(dá)國家是比較多的。出血性卒中進(jìn)一步可分為原發(fā)性或繼發(fā)性的，繼發(fā)性出血除了血管畸形、腫瘤之外，最近比較關(guān)注藥物相關(guān)的治療，不管是抗栓治療或他汀治療。隨著二級(jí)預(yù)防的普及，用藥的增強(qiáng)，人們越來越關(guān)注這一問題，當(dāng)然我們更多關(guān)注的是原發(fā)性的出血。原發(fā)性出血里面有一大半是高血壓腦出血，高血壓在國內(nèi)發(fā)病率是比較高的，所以控制高血壓對(duì)于原發(fā)性腦出血是非常重要的。另外有30%是腦淀粉樣血管病，從比重上看并不是特別的多，但是由于人口基數(shù)比較大，30%也是不小的數(shù)字。

    特別要強(qiáng)調(diào)的是，隨著二級(jí)預(yù)防策略的不斷落實(shí)，高血壓這一主要危險(xiǎn)因素會(huì)下降。雖然高血壓腦出血在國內(nèi)還處在上升的趨勢，但在國外來看，尤其是美國死亡率已有下降，其中一個(gè)最主要的原因是與高血壓控制有關(guān)系。所以我們相信通過對(duì)高血壓的重視和控制，由高血壓引起的原發(fā)性腦出血比重會(huì)逐漸下降。

    但另一方面，人口老齡化非?？?，而腦淀粉樣血管病（CAA）跟老齡化有很大關(guān)系，此消彼長，將來特別是在老齡化社會(huì)里面，CAA導(dǎo)致的腦出血會(huì)成為越來越突出的問題。疾病譜的變化要求我們更加前瞻的、提前的關(guān)注這一問題。這與以后的二級(jí)預(yù)防的管理也有非常密切的關(guān)系，因?yàn)殡m然缺血性卒中占有很大比例，但在使用二級(jí)預(yù)防的時(shí)候，對(duì)于CAA病人的預(yù)防策略還是不是AHA策略，這個(gè)需要檢討。因?yàn)镃AA主要的問題是出血，而AHA里面很重要的策略是抗栓治療，那么抗栓治療和抗血管治療有一個(gè)很大的問題是出血問題。所以在這一方面更好的研究CAA對(duì)于整個(gè)卒中的預(yù)防策略有很重要的意義。

    CAA疾病簡介

    腦淀粉樣血管病的成因在分類上有散發(fā)型和少見的家族型。家族型的主要危險(xiǎn)因素是APP基因。散發(fā)型唯一公認(rèn)的危險(xiǎn)因素是ApoE等位基因，少數(shù)研究報(bào)道了CAA相關(guān)的其他基因多態(tài)性。病理變化為β-淀粉樣蛋白（Aβ）在腦的中小動(dòng)脈沉積，導(dǎo)致腦血管病變（血管壁增厚、微動(dòng)脈瘤、血管腔狹窄、斷裂），既可以引起出血，也可以引起缺血。只是在臨床上最常因出現(xiàn)腦出血而被發(fā)現(xiàn)，實(shí)際上相當(dāng)一部分病人也可以有腦缺血性、短暫性神經(jīng)癥狀、腦白質(zhì)病的表現(xiàn)。還可以有精神癥狀（癡呆、抑郁、行為異常、性格改變）等方面的變化以及無癥狀性腦葉微出血（CMB）癥狀。所以CAA以腦出血為突出表現(xiàn)，但實(shí)際上的表現(xiàn)比臨床上所看到的更寬泛一些。因此怎樣在CAA導(dǎo)致腦出血之前能夠更好的認(rèn)識(shí)到CAA，并把它篩查出來進(jìn)行有效的管理和一些有針對(duì)性的預(yù)防措施，對(duì)于減少它帶來的危害具有很大意義。

    CAA疾病診斷現(xiàn)狀

    ☆ Boston標(biāo)準(zhǔn)：最常用、特異性較好、敏感性不高（僅44%）

    ☆ 確診：病理學(xué)——取材受限

    ☆ 疑診或擬診的CAA：臨床癥狀+影像學(xué)檢查

    其他檢查：

    ☆ PET（匹茲堡復(fù)合B染劑）技術(shù)——我國目前沒有開展

    ☆ 腦脊液Aβ1-40和Aβ1-42濃度下降——難以用于臨床

    現(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，而CAA的要求是在臨床上能夠更早的對(duì)這一疾病有所認(rèn)識(shí)，在沒有發(fā)生出血之前有針對(duì)性的采取一些措施，避免出血發(fā)生，同時(shí)也能很好的預(yù)防缺血事件。所以需要尋找提高診斷敏感性的手段，方便、快捷的檢查方法。

    目前，老齡化患者在出現(xiàn)腦出血之前都是按缺血性危險(xiǎn)因素進(jìn)行預(yù)防的，而隨著缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的開展，醫(yī)源性CAA相關(guān)腦出血逐漸增多。對(duì)有缺血風(fēng)險(xiǎn)的CAA患者的二級(jí)預(yù)防非常棘手。如果給予CAA病人抗血管治療，則出血風(fēng)險(xiǎn)要比高血壓出血風(fēng)險(xiǎn)高的多。

    另一方面，研究表明，將血壓稍降低9/4mmHg可以使將來發(fā)生CAA相關(guān)腦出血的風(fēng)險(xiǎn)降低77%。在前瞻性隊(duì)列中明確CAA出血的預(yù)示因素，明確抗血小板、調(diào)脂降壓治療對(duì)出血和缺血事件的影響，可指導(dǎo)CAA患者的血壓管理及對(duì)有缺血性危險(xiǎn)的患者的抗栓、調(diào)脂等二級(jí)預(yù)防止療，減少CAA相關(guān)出血、癡呆等嚴(yán)重疾病的發(fā)生，將可能使患者從中獲益，并具有巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。

    在現(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)不能滿足早期診斷要求的情況下，需要進(jìn)一步開展一些研究。目前比較有潛力的檢查方法如下：

    ◢ 神經(jīng)影像（T2*/SWI）：可現(xiàn)實(shí)腦葉CMB、皮質(zhì)表淺鐵質(zhì)沉著（cSS）、管周間隙擴(kuò)大（EPVS）。

    ◢ 眼底檢查（眼底鏡、眼底照相、眼底熒光血管造影）：眼底點(diǎn)狀、斑塊狀出血、微動(dòng)脈瘤。

    ◢ 基因檢測：合成基因綜合檢測芯片，目標(biāo)序列捕獲技術(shù)+第二代測序技術(shù)進(jìn)行高效測序。

    （一）影像學(xué)檢查

    影像學(xué)檢查主要有兩個(gè)方面，要注意腦葉微出血以及皮質(zhì)表面的鐵沉積。腦微出血（Cerebral microbleeds,CMB）可以通過CMB和cSS顯示出來，在梯度回波序列（GRE）或磁敏感加權(quán)成像（SWI）上表現(xiàn)為均勻一致的直徑2-5mm的圓形低信號(hào)，無水腫及占位效應(yīng)，排除靜脈血管及鈣鹽沉積。病理為微小血管周圍陳舊的微小出血灶，主要為含鐵血黃素沉積。

    解剖分布與不同的病因相關(guān)，如果是一個(gè)大腦深部及幕下的CMB病人，病因主要是由慢性高血壓導(dǎo)致的；反過來，如果是嚴(yán)格腦葉CMB病人，大多數(shù)情況下病因可能跟CAA相關(guān)。所以通過影像學(xué)我們可以對(duì)不同的病因有個(gè)大概的分類。在這一方面人群中的流行情況報(bào)道不一致，需要進(jìn)一步的研究。

    如果我們早期發(fā)現(xiàn)這些病人有微出血的話，特別是隨著年齡的增長CAA可能性比較大，這樣在下一步我們采取的預(yù)防措施里面要注意觀察他們之間的差別。

    我們在2013年下半年對(duì)卒中門診病人做了一項(xiàng)篩查，對(duì)所有患者行頭部MR+T2*檢查，研究方法如下圖所示：

    1、初步結(jié)果

    在篩查了1289例患者中，發(fā)現(xiàn)微出血188例，發(fā)生率14.6%。男性更多見。微出血組患者年齡顯著高于未發(fā)現(xiàn)微出血組。因此我們需要注意老年病人的微出血。

    2、各年齡組患者CMB發(fā)生率（分為總CMB、不同嚴(yán)重程度CMB）

    隨著年齡的增大，微出血的發(fā)病率在逐漸增多，嚴(yán)重程度也在逐漸增加。

    3、CMB部位分布

    在所有微出血病灶里，單純腦葉出血占23.4%，這部分病人很可能是CAA相關(guān)的。還有一部分是深部或幕下的CMB，這些主要和高血壓有關(guān)系，這兩部分患者相對(duì)較年輕一些。而CAA的年齡更大一些。一半以上的病人是混合性的，既有腦葉也有深部的微出血，這種病人在現(xiàn)實(shí)情況中是非常多見的，高血壓導(dǎo)致深部的微出血，但隨著年齡的增大，腦葉又出現(xiàn)出血，這樣的病人在今后的二級(jí)預(yù)防里面怎么給藥，賦予怎么樣的指導(dǎo)策略，這是很重要的。

    除了微出血病灶以外還有一個(gè)需要關(guān)注的是管周間隙擴(kuò)大（EPVS），管周間隙擴(kuò)大也分兩種情況，一個(gè)是深部的管周間隙擴(kuò)大，下圖是腦出血病人的影像。

    這個(gè)病例的管周間隙非常多，在臨床上很可能診斷為腔梗，但實(shí)際不是腔梗，就是管周間隙擴(kuò)大。但它也是小血管病的一個(gè)表現(xiàn)，這種在高血壓可以出現(xiàn)。但是腦葉出血的病人在病例上證明是CAA，但在半卵圓中心有管周間隙擴(kuò)大，所以在半卵圓中心或腦葉皮質(zhì)下出現(xiàn)比較多的EPVS，它的意義跟微出血病灶是一樣的。當(dāng)然還需要更多的觀察，看一些已經(jīng)發(fā)生出血的病人EPVS怎么樣，或者是EPVS在半卵圓中心管周間隙很多的病人是否發(fā)生微出血，進(jìn)一步證實(shí)像這些早期的影像學(xué)的改變，不管是EPVS還是微出血，它跟CAA的關(guān)系能不能早期進(jìn)行診斷、來采取不同的措施，我們可以通過這樣的研究來進(jìn)一步獲得相關(guān)數(shù)據(jù)。但影像學(xué)檢查比較昂貴，對(duì)于大規(guī)模的篩查來說比較困難，所以我們通過研究希望能找到一些更加便宜的更加適宜篩查的方法。

    （二）眼底檢查

    有限數(shù)據(jù)提示，眼底檢查是有助于早期診斷CAA的潛在方法。因?yàn)?，視網(wǎng)膜及其血管與腦血管有共同的胚胎學(xué)來源、代謝和管徑相似。所以腦血管發(fā)生病變的話，視網(wǎng)膜血管可以有對(duì)應(yīng)的反應(yīng)。有一些小規(guī)模的研究顯示，眼底熒光照相在眼底可看到一些微小的出血?，F(xiàn)在研究顯示這一關(guān)系是比較密切的，而這些可以通過眼科的檢查，比較容易獲取。如果CAA病人病情穩(wěn)定的話，我們做眼底檢查（檢眼鏡、照相、眼底熒光血管造影（FFA），看一下有沒有血管的微小出血或微小動(dòng)脈瘤，來研究他們的相關(guān)性，將來在沒有微出血和沒有發(fā)生CAA出血的情況下，通過眼底檢查來獲取一些可能提示病人CAA或出血的一些重要的信息。

    （三）高效基因檢測方法

    ◢ 基因綜合檢測芯片：涵蓋CAA相關(guān)基因、腦小血管病基因、家族性CAA相關(guān)基因。

    ◢ 第二代測序：高通量測序技術(shù)，可一次同時(shí)對(duì)幾十萬到幾百萬條DNA分子進(jìn)行序列測定。

    ◢ 目標(biāo)序列捕獲：通過某種方法有選擇性的分離或者富集基因組的特定片段。

    我們通過這三個(gè)方面，影像學(xué)、眼底和基因檢測來完成研究，找到中國人CAA相關(guān)的一個(gè)早期進(jìn)行診斷、早期進(jìn)行干預(yù)的一個(gè)研究的結(jié)果來幫助臨床，進(jìn)而對(duì)于這一方面的病人進(jìn)行控制。

    研究目標(biāo)

    1、通過評(píng)定皮質(zhì)表面鐵沉積、管周間隙擴(kuò)大（應(yīng)用4分視覺評(píng)分量表）等新的有潛力的診斷CAA的神經(jīng)影像表現(xiàn)，結(jié)合腦組織病理檢查，尋找進(jìn)一步提高診斷敏感性和特異性的影響指標(biāo)。探索直腸粘膜活檢對(duì)用于CAA患者診斷的作用。

    2、通過對(duì)伴或不伴腦葉大出血的CAA患者進(jìn)行眼底檢查（眼底鏡，彩色眼底照相、眼底熒光血管造影），探索其眼底改變的情況，是否特征性的表現(xiàn)為點(diǎn)狀、斑片狀微出血和微動(dòng)脈瘤。如果能在研究中確認(rèn)眼底改變與CAA的關(guān)系，眼底鏡可方便快捷的用于大規(guī)模人群篩查，有助于CAA早期診斷，明確CAA發(fā)生率、檢測疾病進(jìn)程、并可能用于評(píng)估療效。

    3、建立CAA的基因診斷包（涵蓋ApoE、CE1等近100個(gè)CAA相關(guān)基因，COL4A1、Notch3等腦小血管病基因，家族性患者可涵蓋App等基因），應(yīng)用目標(biāo)序列捕獲技術(shù)結(jié)合第二代測序技術(shù)，可一次就高效的完成全部基因的檢查，獲得中國人群CAA的基因譜系。

    4、建立不同病因腦出血（含CAAH）以及CAA患者的數(shù)據(jù)庫（包括臨床、影像、基因、病理的資料），同時(shí)建立病例的隨訪制度。在前瞻性隊(duì)列中研究患者預(yù)后情況及其預(yù)示因素。并達(dá)到進(jìn)一步的資源共享。