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[ASH2014]RRMM治療的新希望

2014-12-25 10:02 閱讀:1838 來源:醫(yī)脈通 作者:老* 責任編輯:老者
[導讀] 到目前為止,多發(fā)性骨髓瘤(MM)仍是一種不能治愈的疾病,隨著復發(fā)次數的增隨著復發(fā)次數的增多,終將走向復發(fā)難治,因此需要開發(fā)新藥以及新的藥物類型以克服耐藥。

    到目前為止,多發(fā)性骨髓瘤(MM)仍是一種不能治愈的疾病,隨著復發(fā)次數的增隨著復發(fā)次數的增多,終將走向復發(fā)難治,因此需要開發(fā)新藥以及新的藥物類型以克服耐藥。本屆美國血液病學會(ASH)年會公布的一些新藥臨床研究為復發(fā)/難治MM(RRMM)患者帶來了新的希望??傊?,隨著對MM發(fā)病機制研究的深入,越來越多的新藥正逐漸由基礎研究進入臨床研究,新的方案組合也層出不窮,未來MM的治療選擇勢必會更廣,更多的MM患者有可能獲得更多的挽救治療機會,最終獲得療效改善、生存期延長。

    【原有藥物類型的新制劑】

    新一代的蛋白酶體抑制劑(PI) 主要有卡非佐米(CFZ)、MLN9708、oprozo mib(OPZ)。OPZ是一種口服的PI,選擇性并不可逆地與其靶點結合。在一項OPZ治療RRMM的Ⅰb/Ⅱ期研究中,客觀有效率(ORR)為33.3%——36.8%,臨床獲益率[CBR,≥微小緩解(MR)]為42.1%——46.7%,其中硼替佐米(BTZ)耐藥患者的ORR為14.3%——25%,CFZ難治患者及CFZ敏感患者的ORR分別為27.3%[3例部分緩解(PR)]、33.3%[2例非常好的部分緩解(VGPR)、2例PR];BTZ難治患者(12例)的ORR為25%.最常見3級不良反應(AE)包括腹瀉、惡心、嘔吐;4級AE很少。OPZ單藥試驗顯示出非常好的抗骨髓瘤活性。

    新一代免疫調節(jié)劑 新一代免疫調節(jié)劑主要是帕馬度胺(POM),日本進行的Ⅰ期劑量遞增研究(MM-004)顯示,RRMM患者對POM的耐受劑量(TD)為4mg;RRMM患者對POM+低劑量**(DXM)可耐受,治療反應率25%.

    新型烷化劑 新藥治療明顯改善了MM的結果,但烷化劑仍起重要作用。Melflufen是一種優(yōu)化的馬法蘭類似物,高度親脂性,能夠快速轉運入細胞,在肽酶的快速剪切下釋放親水性的馬法蘭。體外研究中,應用同等劑量的馬法蘭和melflufen處理腫瘤細胞,melflufen組細胞內馬法蘭的濃度比馬法蘭組高10——20倍。細胞培養(yǎng)中,melfulfen的細胞毒作用比馬法蘭高50——100倍。一項Ⅰ/Ⅱa期Melflufen聯(lián)合DXM治療RRMM的研究顯示,16例可評價療效,PR率25%;其中55mg組3例可評價療效,1例VGPR,1例PR,1例疾病穩(wěn)定(SD)維持3周。

    TH-302是一種2-硝基咪唑化DNA烷化劑溴代異磷酰胺氮芥的前體。TH-302+口服DXM±BTZ的CBR達29%.

    【新的藥物類型】

    抗CD 38單抗 選擇性的以膜蛋白CD38為靶點的SAR650984是一種人源化單抗。SAR650984+來那度胺及小劑量DXM(Rd)治療RRMM的Ⅰb期研究發(fā)現(xiàn),KIR和HLA基因表型影響聯(lián)合治療療效,KIR3DL1、HLA-B Bw4-801le基因表型預示高親和性的NK細胞受體配體相互作用,與增加患者ORR及無進展生存(PFS)相關。

    抗CS1單抗 Elotuzum ab(Elo)是一種靶向信號淋巴細胞激活分子F7的人源化單抗。一項開放標簽、多中心的Ⅰb期研究顯示,Elo+Rd治療RRMM療效較佳且耐受性良好,不同腎功組均觀察到治療反應。ORR在腎功能正常、嚴重腎功能損害和終末期腎病組中分別為75%、67%和56%,≥VGPR分別為38%、56%和11%.

    抗CXCL12劑 CXCL12通過與趨化因子受體CX CR4、CXCR7相互作用,促進正常與惡性血細胞向骨髓歸巢。Olaptesed結合并中和趨化因子CXCL12,一項Ⅱa期研究顯示,其聯(lián)合BTZ治療RRMM的ORR為73%,PFS6.5個月;是否具有高危細胞遺傳學異常及既往是否曾用過BTZ治療均不影響ORR及PFS.

    布魯頓(Bruton)酪氨酸激酶(BTK)抑制劑 BTK為細胞發(fā)育及功能成熟所必需。臨床前模型顯示,應用依魯替尼抑制BTK后直接抑制破骨細胞的骨吸收及破骨細胞來源細胞因子的釋放。一項Ⅱ期研究顯示,依魯替尼單藥或聯(lián)合DXM對RRMM患者均有抗腫瘤活性,且方案耐受性良好。

    組蛋白去乙?;敢种苿?在難治性MM中,帕比司他已被證明與BTZ的聯(lián)合方案有效且能夠克服耐藥。與單用BTZ/DXM相比,應用BTZ/DXM/帕比司他聯(lián)合治療的患者PFS明顯改善。


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