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    全球每年大約有45200例淋巴瘤新發(fā)病例，約占所有癌癥新發(fā)病例的3-5%,且呈逐年上升趨勢。盡管由于地理位置差異，各亞型淋巴瘤發(fā)病率差異很大，但超過90%的成人淋巴瘤來源于成熟B細(xì)胞，其余來自成熟T細(xì)胞。

    在20世紀(jì)90年代中期以前，淋巴瘤的治療主要依賴于細(xì)胞毒藥物（可以迅速殺死分裂的細(xì)胞），但副作用也很大，往往可導(dǎo)致骨髓移植、脫發(fā)和黏膜炎。最近20年出現(xiàn)了各種各樣的靶向治療藥物，如利妥昔單抗和brentuximab vedotin（與腫瘤細(xì)胞表明抗原結(jié)合起作用）以及激酶抑制劑，如ibrutinib,idelalisib和西羅莫司（阻斷異常B細(xì)胞受體途徑）。最近，研究人員又發(fā)現(xiàn)硼替佐米和來那度胺可靶向作用于**細(xì)胞生長的關(guān)鍵機(jī)制來治療淋巴瘤。

    自2003年以來，不斷有新的抗腫瘤藥物出現(xiàn)，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑可通過阻斷癌細(xì)胞向免疫細(xì)胞呈遞信號來促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞作用，因此，這類藥物可通過宿主免疫系統(tǒng)來達(dá)到抗腫瘤作用，而不是直接靶向作用于癌細(xì)胞。

    人體的免疫系統(tǒng)非常復(fù)雜，免疫檢查點(diǎn)控制共**和共抑制信號的平衡，而共**和共抑制信號在維持自身耐受和調(diào)節(jié)T細(xì)胞應(yīng)答的幅值與持續(xù)時間方面具有重要作用。當(dāng)有外來抗原時，**信號可誘導(dǎo)T細(xì)胞活性。同時，受體在各種T細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞和固有免疫細(xì)胞中表達(dá)，從而調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，特別是在慢性感染情況下，自體抗原耐受并產(chǎn)生炎癥。這種調(diào)節(jié)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能耐受或喪失，從而對病原體入侵無能為力。

    抑制性受體信號不斷增強(qiáng)，T細(xì)胞功能越來越差。癌細(xì)胞可通過上調(diào)腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中抑制性免疫檢查點(diǎn)受體來達(dá)到免疫監(jiān)視逃避。其中一種抑制性受體就是程序性死亡蛋白1（PD-1），它是免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白，當(dāng)T細(xì)胞活化后其可迅速表達(dá)。針對PD-1的單克隆抗體可逆轉(zhuǎn)腫瘤誘導(dǎo)的抑制免疫系統(tǒng)作用，因此，抗癌效果更好。

    和其他實(shí)體瘤不同，淋巴瘤起源于免疫系統(tǒng)，因此PD-1途徑在人體的作用更為復(fù)雜。在一些淋巴瘤中，腫瘤細(xì)胞PD-1和其配體的表達(dá)可能與正常細(xì)胞沒有明顯差別，各亞型淋巴瘤的腫瘤微環(huán)境也不同。由于各亞型淋巴瘤和腫瘤微環(huán)境錯綜復(fù)雜，本綜述重要介紹PD-1的臨床數(shù)據(jù)。具體來說，該綜述總結(jié)了PD-1途徑的作用機(jī)制和目前已有的臨床數(shù)據(jù)，并討論了未來PD-1抑制劑在淋巴瘤中的治療。

    作用機(jī)制

    在人體內(nèi)，PD-1主要表達(dá)于B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞表面。近年來研究更是發(fā)現(xiàn)，被抗原激活的T淋巴細(xì)胞表面會短暫地表達(dá)PD-1,而PD-1的持續(xù)表達(dá)可能會導(dǎo)致T細(xì)胞功能紊亂。

    PD-1主要有兩種配體：PD-L1和PD-L2.PD-L1mRNA幾乎可在所有器官中檢測到，但PD-L1蛋白僅在抗原呈遞細(xì)胞、活化T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞中表達(dá)，而PD-L2僅在巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞中表達(dá)。同一細(xì)胞系可同時表達(dá)PD-L1和PD-L2,意味著這兩種配體存在相互作用，但具體機(jī)制仍有待研究。

    當(dāng)T細(xì)胞受體激活后，PD-1與PD-L1/PD-L2馬上結(jié)合，激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），進(jìn)一步激活蛋白激酶B（Akt）和其他**性T細(xì)胞信號通路，通過增加新陳代謝來上調(diào)葡萄糖濃度，進(jìn)而使得T淋巴細(xì)胞得以分裂和分泌細(xì)胞因子。

    在體外，PD-1和PD-L1相互作用不僅可調(diào)節(jié)T細(xì)胞，而且可影響其他PD配體細(xì)胞信號表達(dá)的傳導(dǎo)，如樹突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞。某研究結(jié)果表明，PD-1/PD-L1配體可下調(diào)B細(xì)胞受體信號通路，該通路對B細(xì)胞腫瘤生長和增殖非常重要。PD-1途徑激活主要是外來抗原存在下，過度免疫反應(yīng)逃逸所致（如圖1）。

    圖1、PD-1和PD-L1的健康機(jī)制

    PD-L1在大部分實(shí)體瘤中高表達(dá)（圖2），其表達(dá)量較高往往也意味著預(yù)后較差，這表明PD-L1可能是PD-1通路的一個潛在靶點(diǎn)。但在淋巴瘤中，PD-L1表達(dá)量很少，且同一腫瘤細(xì)胞系存在很大的異質(zhì)性。因此，在淋巴瘤中把PD-1作為靶點(diǎn)有很大的挑戰(zhàn)性。

    圖2、腫瘤細(xì)胞存在時，PD-1和PD-L1上調(diào)

    臨床前研究發(fā)現(xiàn)，使用封閉PD-1和PD-L1的抗體可使腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞上PD-1和PD-L1的表達(dá)下降，從而增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)、延遲腫瘤生長和促進(jìn)腫瘤排斥反應(yīng)（圖3）。第一個免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床研究結(jié)果表明，阻斷細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）可使黑色素瘤患者受益，但這些患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的免疫介導(dǎo)相關(guān)毒性反應(yīng)，包括結(jié)腸炎、肝炎和垂體炎；選擇性的、人源化的抗PD-1抗體通過阻斷PD-1和PD-L1或PD-L2之間的相互作用來達(dá)到抗腫瘤的作用。目前正在進(jìn)行研究的抗PD-1抗體包括nivolumab、pembrolizumab和pidilizumab,其對黑色素瘤、肺癌和腎細(xì)胞癌有很好的療效且安全性也較好，對其他實(shí)體瘤的研究目前正在進(jìn)行。

    圖3、PD-1的阻滯

    雖然PD配體能與很多受體結(jié)合，但抗PD-1單抗隆抗體的抗腫瘤效應(yīng)似乎與PD1或PD-L1的表達(dá)無明顯關(guān)系，這表明抗PD-1抗體可能主要通過誘導(dǎo)**宿主免疫反應(yīng)來發(fā)揮作用，而不具有直接抗腫瘤作用。

    阻斷PD-1通路對腫瘤微環(huán)境中效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞的影響在肺癌研究中也得到證明。肺癌組織中有許多效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可改善肺癌患者的預(yù)后。但是，腫瘤微環(huán)境中有很多不同的浸潤細(xì)胞，僅根據(jù)PD-或PD-L1的表達(dá)來治療很難預(yù)測治療效果。

    編譯自：Programmed cell death-1 inhibition in lymphoma. Lancet Oncol. 2015.5