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    2004年，3個研究小組***地發(fā)現(xiàn)存在使得進展期非小細胞肺癌患者對EGFR酪氨酸激酶抑制劑敏感的活化突變[1].該突變發(fā)現(xiàn)已來，研究者們共開展了9項隨機試驗，以對比在存在這些基因突變的進展期非小細胞肺癌患者中使用化療和酪氨酸激酶抑制劑作為一線治療的療效。這些研究共納入1800名患者[2].

    在多數(shù)研究中，入選患者需要存在EGFR外顯子19缺失或外顯子21 Leu858Arg突變（進展期非小細胞肺癌患者中最常見的EGFR基因突變）?；仡櫺詳?shù)據(jù)分析顯示存在罕見突變患者，除Gly719Xaa和Leu861Gln外，與常見突變患者相比，更多患者吸煙、預后更差，對EGFR抑制劑敏感性低[3-6].

    由于臨床前期數(shù)據(jù)顯示阿法替尼不可逆的抑制所有ERBB家族受體酪氨酸激酶，因此研究者們認為該藥對罕見突變的患者，尤其是存在Thr790Met突變的患者也有效[7].因此，在LUX-Lung 3研究和LUX-Lung 6[8,9]研究中，研究者們將存在不同EGFR突變的患者隨機分組，接受阿法替尼治療或化療。在這2項研究中，研究者們還依據(jù)EGFR突變類型對患者進行分層（外顯子19缺失vsLeu858Arg突變 vs 其他罕見突變）。只有LUX-lung 3研究依據(jù)民族進行分層。

    在最近發(fā)布的關(guān)于總生存期的聯(lián)合分析中，所有EGFR突變患者的風險比為0.91（95% CI 0.75-1.11;p=0.37）。除外78名罕見突變的患者后，風險比為0.81（0.66-0.99;p=0-037）。鑒于以上結(jié)果，研究者推測罕見突變的患者與常見突變的患者對阿法替尼的反應(yīng)性不同，這些患者可能對化療更敏感。但是，對于EGFR活化機制的研究顯示罕見突變可能包含不同的活化和抑制突變的組合。

    Yang和同事們近期在《Lancet Oncology》雜志上發(fā)表了阿法替尼治療罕見突變患者的療效[11].對LUX-lung 2,3,6研究的患者進行事后分析，75例罕見突變患者接受阿法替尼治療，25人接受化療。研究者依據(jù)基因突變對阿法替尼的敏感性，將這些患者分為3個亞組：第1組對阿法替尼相對敏感，第2、3組可能相對耐藥。

    盡管該分析樣本量小，但可能證實了治療反應(yīng)因EGFR突變類型而異這一假說。具體來說，分析顯示第1組比其他組預后更好。但是，該研究由于使用檢測突變的方法不同而存在局限性。在LUX-Lung 2[12]中，對患者直接測序以篩查突變，這與LUX-Lung 3和6中采用的TheraScreen檢測相比，可檢測出的突變數(shù)目增加（但敏感性降低）。這一差別可能導致研究者低估了所檢測突變的類型、出現(xiàn)頻率以及記錄的療效。此外，Yang和同事[11]無法確定究竟是基因突變這一內(nèi)在的生物學差異提示了不同預后，還是不同突變對阿法替尼的反應(yīng)性不同導致了組間的預后差異。

    經(jīng)過長達10年的關(guān)于EGFR酪氨酸激酶抑制劑的研究和薈萃分析，一些疑問仍然存在。首先，仍不清楚檢測基因突變的最佳方法和這些罕見突變的生物學意義。其次，盡管清楚不同EGFR突變對治療反應(yīng)不同，但是否能依據(jù)存在的EGFR基因突變選擇個體化治療。目前對于存在常見突變外顯子19缺失和Leu858Arg突變的患者這一問題可能有答案。間接薈萃分析提示對于外顯子19缺失的患者，不同的EGFR抑制劑對無進展生存期的作用類似，對總生存期的作用數(shù)據(jù)不足尚無定論。LUX-Lung 7的結(jié)果可能也有助于回答這一問題。LUX-Lung 7是一項2期臨床隨機試驗，其比較了阿法替尼與吉非替尼的療效。對于Leu858Arg突變的患者，目前尚無明確結(jié)論。研究顯示除了阿法替尼外，接受EGFR抑制劑治療的患者無進展生存期均長于接受化療的患者。對于罕見突變的患者我們所知甚少。但是現(xiàn)有研究，盡管由于樣本量小無法得出確定結(jié)論，提示對于部分這類患者來說，化療可能仍是最佳一線治療，需要與患者充分探討藥物毒副作用，綜合各方面信息后決定使用化療還是酪氨酸激酶抑制劑。

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    編譯自：EGFR mutations and EGFR tyrosine kinase inhibitors,Lancet Oncology,June 5,2015