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    病因及發(fā)病機制

    GC的病因未明，其發(fā)病機制主要有三種假說：（1）神經(jīng)膠質(zhì)系統(tǒng)先天性發(fā)育不良，導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞間變?yōu)榱黾?xì)胞并呈彌漫性浸潤性生長；（2）腫瘤起源于多個瘤細(xì)胞分化中心并呈彌散性浸潤生長；（3）腫瘤細(xì)胞呈灶內(nèi)增殖擴散或區(qū)域性轉(zhuǎn)移擴散。關(guān)于瘤細(xì)胞起源，亦眾說紛紜；2007年WHO對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類時，將GC歸為神經(jīng)上皮組織起源腫瘤中的星形膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤。

    組織病理學(xué)表現(xiàn)

    依大體形態(tài)將GC分為I型和II型；I型主要表現(xiàn)為彌漫性浸潤性生長，一般無明顯腫塊、結(jié)節(jié)、囊變等；II型較為少見，可能由I型發(fā)展而來，表現(xiàn)為在I型基礎(chǔ)上出現(xiàn)腫塊、結(jié)節(jié)、囊變等明顯密度變化區(qū)，具有高級別膠質(zhì)瘤特點。腫瘤浸潤區(qū)一般表現(xiàn)為：腦組織輕微腫脹，灰質(zhì)和白質(zhì)及浸潤區(qū)和非浸潤區(qū)分界不清，主要累及腦白質(zhì)，保留組織結(jié)構(gòu)大體輪廓；鏡下可見各類分化程度不同的瘤細(xì)胞沿神經(jīng)束及血管周圍浸潤性生長，呈橢圓形或梭形，多數(shù)體積小，胞質(zhì)少，核形態(tài)多樣但少見分裂相。多數(shù)瘤細(xì)胞起源于星形膠質(zhì)細(xì)胞，因此其超微結(jié)構(gòu)類似于星形膠質(zhì)細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)；主要表現(xiàn)為核內(nèi)染色質(zhì)均勻分布，胞漿及胞突內(nèi)含有多少不等的中間絲，缺少細(xì)胞連接，胞外無膠原及高電子密度的基質(zhì)。

    影像學(xué)表現(xiàn)

    影像學(xué)檢查對GC的診斷有重要價值，CT表現(xiàn)為彌漫性等密度/低密度改變，缺乏特異性；MRI表現(xiàn)為以長T1、長T2為主的彌漫性信號改變，邊界不清，增強掃描：I型無明顯強化，II型表現(xiàn)為彌漫性病變區(qū)域內(nèi)可見部分強化。由于MRI的獨特優(yōu)勢，目前其已成為GC的首選影像學(xué)檢查；主要表現(xiàn)為瘤細(xì)胞廣泛浸潤和白質(zhì)脫髓鞘改變，占位效應(yīng)不明顯，少見結(jié)節(jié)、囊變等改變；累及兩個以上腦葉，甚至脊髓；胼胝體最常受累，表現(xiàn)為彌漫性腫脹，邊界模糊，Essig等認(rèn)為此征象對診斷GC有重要價值；病變區(qū)在T1像上為低信號/等信號，在T2像及FLAIR像上為高信號/混雜高信號，其中T2像和FLAIR像可以清晰顯示病變范圍、形態(tài)；增強掃描多無強化，偶見部分強化，這表明血腦屏障遭到破壞，腫瘤侵及腦膜及血管，提示該區(qū)域惡性變。盡管MRI對GC的診斷有重要價值，但其顯示病變?nèi)孕∮趯嶋H浸潤區(qū)。磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）作為對GC的補充性檢查，能定量檢測腫瘤的能量代謝及生化改變，表現(xiàn)為NAA降低，Cho、Cho/Cr及Cho/NAA上升；有學(xué)者提出其對腫瘤分級、鑒別診斷、穿刺定位及療效評估具有極大價值。再結(jié)合動態(tài)對比增強磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magneticresonance imaging，DCE-MRI）可以進一步提高顱內(nèi)腫瘤的鑒別；DCE-MRI作為一種無創(chuàng)成像技術(shù)，其通過獲得容積轉(zhuǎn)運參數(shù)（Ktrans）和血管外細(xì)胞外間隙容積比（Ve）定量測量腫瘤不成熟微血管的通透性，從而評估腫瘤病理分級。Cai等研究還發(fā)現(xiàn)，PET與MRI相比，能更準(zhǔn)確地反應(yīng)GC的浸潤范圍及惡性程度。

    臨床表現(xiàn)

    研究表明，GC從新生兒至85歲老人均可發(fā)病，中年人居多，多數(shù)患者起病緩慢、隱匿，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，患病早期缺乏特征性表現(xiàn)；臨床癥狀以不同程度精神和性格改變?yōu)橹鳎?8%），還可出現(xiàn)偏癱（59%）、共濟失調(diào)（50%）、癲癇（50%）、腦干受累（50%）、視**水腫（47%）、頭痛（41%）等；此外還有新生兒顱內(nèi)出血、類似于蛛網(wǎng)膜下腔出血、合并內(nèi)生軟骨瘤病及鈣化上皮瘤的報道。

    【診斷和鑒別診】

    臨床診斷

    結(jié)合臨床、影像及病理方可對GC做出準(zhǔn)確診斷；依據(jù)如下：（1）早期多有精神及性格改變；（2）不明原因的癲癇、偏癱、失語和共濟失調(diào)等臨床表現(xiàn)；（3）顱內(nèi)壓增高，但腦脊液蛋白含量正?；蜉p度升高，細(xì)胞數(shù)多正常，偶見瘤細(xì)胞；（4）影像學(xué)顯示腦內(nèi)彌漫性病變，中線居中或輕度偏移，腦室不同程度變窄，占位效應(yīng)不明顯，少見結(jié)構(gòu)明顯改變；（5）病理診斷明確。

    鑒別診斷

    GC應(yīng)與下列疾病相鑒別：（1）多發(fā)性膠質(zhì)瘤：兩個以上部位同時出現(xiàn)膠質(zhì)瘤，病灶間無明顯聯(lián)系，出血壞死多見，可呈明顯強化。（2）惡性浸潤性膠質(zhì)瘤：此類病變惡性度高，占位效應(yīng)明顯，多有壞死、囊變，MRI信號不均勻，增強掃描呈不同形式強化。（3）脫髓鞘病變：特別是占位效應(yīng)明顯的多發(fā)性硬化斑塊，常規(guī)MRI上難以與GC相鑒別，但MRS對疾病的鑒別診斷有重要價值；對激素治療效果也可鑒別；此外Park等發(fā)現(xiàn)腫瘤蛋白P53及腫瘤增殖核抗原Ki-67的測定也有助于鑒別。（4）腦內(nèi)病毒性感染：從其臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、抗感染治療效果及病程演變可對疾病做出診斷。

    【治療和預(yù)后】

    目前，國內(nèi)外對GC的治療尚處于探索階段，關(guān)于疾病的治療尚存爭議，沒有共識；其治療手段主要包括手術(shù)、藥物療法、放射療法。

    手術(shù)

    由于病變范圍廣，難以全切，有學(xué)者不主張行手術(shù)治療；為了明確病理，可以在立體定向或神經(jīng)***引導(dǎo)下對顱內(nèi)多發(fā)病灶進行活 檢術(shù)。另有學(xué)者則認(rèn)為，術(shù)者應(yīng)在最大可能保留神經(jīng)及功能的原則下最大限度切除腫瘤，達(dá)到明確病理、緩解高顱壓、減少載瘤量、提高放化療療效的目的；對可疑惡性病變的結(jié)節(jié)行手術(shù)切除，可延緩病情，提高生存期；Pérez-Bovet等曾對一患者行顳葉切除術(shù)以降低高顱壓，后行放化療，延長患者生命23月；Chen等提出手術(shù)可以提高患者對放療的療效，從而改善生存質(zhì)量、延長生存期。為降低功能區(qū)腫瘤的致殘率，功能磁共振已越來越多地應(yīng)用于手術(shù)規(guī)劃，并取得了令人鼓舞的成果。總之，手術(shù)對GC治療效果有限，但其對于明確診斷、改善危急癥狀、減少載瘤量具有不可替代的作用。

    藥物療法

    藥物療法作為惡性腫瘤治療的常規(guī)手段，臨床研究表明，早期化療對腫瘤的控制效果顯著。Levin等發(fā)現(xiàn)，PCV方案（甲基芐肼+羅氮 芥+長春新堿）和替莫唑胺對GC療效相當(dāng)，可使患者的癥狀改善率及影像學(xué)控制率分別達(dá)33%和26%；但替莫唑胺作為新一代烷化劑，能夠通過血腦屏障且優(yōu)先聚集于腦腫瘤組織中，作用于瘤細(xì)胞分裂的各個時期，使其DNA烷基化，從而發(fā)揮細(xì)胞毒性作用；多個研究組對替莫唑胺的研究肯定了其抗腫瘤療效和低毒副作用，從而主張將其作為惡性膠質(zhì)瘤化療的一線藥物；此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，局部控釋化療的應(yīng)用對控制局部病變及減少化療毒副作用效果顯著。目前，臨床上化療藥物種類繁多，僅憑經(jīng)驗難以取得良好效果 ，F(xiàn)ang等認(rèn)為，在體外組織塊培養(yǎng)藥敏試驗（tissue culture-end point staining-computer image **ysis，TECIA）指導(dǎo)下制定個體化化療方案可以提高化療療效，臨床研究也證實對此方法有較好療效。因此，臨床中可以根據(jù)TECIA對GC患者實施個體化化療。

    放射療法

    2006年Taillibert等對296例GC患者回顧性分析后提出，放療與否對患者的生存期并無顯著影響；但是隨著放射治療設(shè)備和技術(shù)的飛速發(fā)展，其已成為國內(nèi)外治療惡性膠質(zhì)瘤的主要手段。Kim等報道15例GC患者經(jīng)外放射治療后，其平均生存期為38.4月；Wang等還發(fā)現(xiàn)，放療相對于化療可以更快地降低高顱壓。目前，圖像引導(dǎo)放射治療及適形調(diào)強放射治療作為國外主流放療技術(shù)，已取得良好臨床效果；特別是適形調(diào)強放射技術(shù)，可以減少30%-50%的正常組織損傷，在盡量保護正常組織的同時增加腫瘤的照射劑量；目前，最新研發(fā)的容積弧形調(diào)強放射技術(shù)可以更加精準(zhǔn)的對腫瘤實施個體化放療，其療效已在鼻咽癌、宮頸癌、直腸癌等多個惡性腫瘤的臨床應(yīng)用中得到證實。未來，放射技術(shù)和設(shè)備的發(fā)展定會為GC的治療帶來突破性進展。

    聯(lián)合療法

    鑒于GC的特性，單一療法往往難以控制疾病進展。Kong等分析了37例GC病例發(fā)現(xiàn)，放化療較單純放療的平均生存期延長11.1月；Mattox等則通過對30例替莫唑胺或（和）全腦放療患者的臨床資料研究發(fā)現(xiàn)，患者平均生存期為25月，一年和兩年生存率達(dá)89%和55%；Inoue等回顧性分析了局部放療和靜脈注射尼莫司汀的病例，其中4例聯(lián)合替莫唑胺治療，患者一、三、五年生存率分別為70.6%、23.5%、17.7%；這與多個學(xué)者的研究結(jié)果一致，放化療聯(lián)合應(yīng)用可以明顯延長生存期；近來，Kyritsis等通過分析近10年間有關(guān)高級別膠質(zhì)瘤標(biāo)準(zhǔn)化治療方案（手術(shù)+放療+替莫唑胺）失敗后，針對腫瘤復(fù)發(fā)和進展的二線治療手段（福莫司汀、貝伐單抗等單藥或聯(lián)合方案）的臨床報道，發(fā)現(xiàn)治療效果并不理想。因此，對于GC的治療，應(yīng)盡早明確診斷，必要時行病理活檢，然后根據(jù)患者病情及對化療藥物的敏感性行同步放化療。

    靶向治療

    有學(xué)者通過對瘤細(xì)胞中表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子和環(huán)氧化酶-2的6例GC患者研究后提出，腫瘤生長均伴隨毛細(xì)血管增生，抗血管增生 靶向治療可以通過抑制腫瘤血管增生而抑制腫瘤生長；Cunha等則發(fā)現(xiàn)特定小RNA雙鏈復(fù)合物可以干擾鉀離子通道蛋白EAG1，從而增 強IFN-γ對瘤細(xì)胞的殺傷作用；通過對惡性膠質(zhì)瘤進行研究，Roth等發(fā)現(xiàn)整合素抑制物可以抑制血管增生及瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移；最近，Jin等對分子靶向藥物的研究表明，選擇性分子抑制劑MRK003和MK2206可以明顯抑制瘤細(xì)胞的生長、遷移。未來，分子靶向藥物研究的 進展必將為GC的治療打開一片新天地。

    預(yù)后

    盡管有多種治療措施，但患者預(yù)后仍較差。研究表明，一些基因的突變、重組及腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平對該病預(yù)后有重要指導(dǎo)價值；Karnofsky評分、TP-53及異檸檬酸脫氫酶-1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）基因以及Ki-67也與該病預(yù)后顯著相關(guān)，a-絲聯(lián)蛋白和IDH1R132H突變蛋白對患者預(yù)后也有重要價值；Kwon等進一步對突變型IDH1研究發(fā)現(xiàn)，表達(dá)突變型IDH1的II型患者的總生 存期及無進展生存期明顯延長；還有學(xué)者對GC患者的基因組雜交比較發(fā)現(xiàn)，染色體13q和10q的缺失以及7q的增加是預(yù)后不良的重要因子；最近，Erpolat等提出，缺氧誘導(dǎo)因子-1α、碳酸酐酶-9和骨橋蛋白等缺氧性指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用對惡性膠質(zhì)瘤患者生存期的預(yù) 測亦有重要價值。

    【總結(jié)及展望】

    由于GC臨床癥狀復(fù)雜多樣、預(yù)后差，因此當(dāng)患者出現(xiàn)精神及性格改變、顱內(nèi)壓升高等表現(xiàn)，MRI提示顱內(nèi)彌漫性病變時應(yīng)考慮GC的可能，必要時行立體定向活檢術(shù)。鑒于其生物學(xué)特性，目前主張早診斷、早治療，以提高患者生存質(zhì)量和延長生存期。盡管隨著研究的深入，GC的確診率有所提高，治療效果有所改善，但是預(yù)后仍然不佳，而進一步研究該病的病因、發(fā)病機制以及新的治療途徑和方法是當(dāng)今亟待解決的課題。