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    膽固醇主要在肝臟合成，3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶是膽固醇合成的限速酶。阿托伐他汀有與HMG-CoA相似的羥甲基戊二酸結(jié)構(gòu)，對(duì)該酶發(fā)生競(jìng)爭性抑制，從而使膽固醇合成減少，通過負(fù)反饋?zhàn)饔蒙险{(diào)肝細(xì)胞表面LDL-C受體，使血漿總膽固醇、LDL-C進(jìn)一步降低。阿托伐他汀還可以使血漿甘油三酯和VLDL降低，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。阿托伐他汀在心血管疾病中，阿托伐他汀除了調(diào)脂作用外，阿托伐他汀抗炎，抗氧化，抗心律失常等臨床多效性發(fā)揮了重要作用。本文重點(diǎn)介紹阿托伐他汀在心血管疾病中的應(yīng)用。

    1.阿托伐他汀的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

    心血管疾病發(fā)病率逐年上升，成為我國人群的第l位死亡原因，給社會(huì)帶來巨大負(fù)擔(dān)。大量的研究證實(shí)血清總膽固醇（TC）或低密度脂蛋白膽固醇（LDL）升高，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┖腿毖阅X卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，降低血總膽固醇（TC）或低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的水平對(duì)防止冠心病和缺血性腦卒中有重大價(jià)值。氧化型低密度脂蛋白是誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化最重要因素，促使形成泡沫細(xì)胞，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡或損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，引發(fā)粥樣斑塊不穩(wěn)定和破裂發(fā)生心血管事件。

    阿托伐他汀能夠保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。魏玉杰等人的研究探討納米水平上阿托伐他汀對(duì)兔動(dòng)脈粥樣硬化血管內(nèi)皮細(xì)胞（vascular endmheliM cell，VEC）超微結(jié)構(gòu)的影響。高脂組兔VEC明顯腫脹變大，變形，排列紊亂。阿托伐他汀組VEC超微結(jié)構(gòu)明顯改善，接近正常對(duì)照組，VEC呈梭形，排列規(guī)則，其長軸與血流方向一致。表明阿托伐他汀明顯改善動(dòng)脈粥樣硬化（AS）引起的VEC損傷，從而發(fā)揮其降脂外的抗AS作用。姜立清，胡大一報(bào)告氧化低密度脂蛋白表達(dá)可刺激人內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)COX-2，提示血管內(nèi)皮在受到氧化刺激時(shí)被激活，分泌炎癥因子，誘導(dǎo)COX-2的表達(dá)。阿托伐他汀可抑制內(nèi)皮COX-2mRNA的表達(dá)，且與濃度有關(guān)。

    值得提出高密度脂蛋白（HDL）參與膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)而降低巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇及磷脂，從而穩(wěn)定或使動(dòng)脈粥樣斑塊消退。有研究發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1（**A1）基因表達(dá)，可以使血漿HDL和APOAI水平升高，從而認(rèn)為**A1基因具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的特性。而李華波的試驗(yàn)卻顯示阿托伐他汀并不影響巨噬細(xì)胞**A1的表達(dá)。其機(jī)理可能為：阿托伐他汀抑制HMG-CoA還原酶，使中間產(chǎn)物羥甲戊酸（MVA）及膽固醇的減少，而膽固醇在體內(nèi)可以誘導(dǎo)**A1表達(dá)；阿托伐他汀能激活核激素受體PPAR-α及PPAR-γ的表達(dá)，二者表達(dá)激活后能夠誘導(dǎo)肝X受體（liver X receptor，LXR）表達(dá)，進(jìn)而促使**A1的表達(dá)。

    2.阿托伐他汀的改善心功能作用

    阿托伐他汀在冠心病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中的作用已經(jīng)得到流行病學(xué)和臨床研究的廣泛驗(yàn)證。前瞻性隨機(jī)氨氯地平生存評(píng)估試驗(yàn)結(jié)果表明，他汀類藥物可降低老年重度CHF患者病死率。蘇學(xué)東的研究[8]顯示，阿托伐他汀輔助治療慢性充血性心力衰竭（CHF），可顯著改善CHF患者心功能、減輕心室重構(gòu)，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。可能機(jī)制與阿托伐他汀具有抗炎作用，保護(hù)缺血心肌，下調(diào)血管緊張素Ⅱ受體，抑制心臟重塑，恢復(fù)心臟自主神經(jīng)功能，抗氧化作用相關(guān)。有研究證實(shí)輔酶Q10的缺乏與心衰的嚴(yán)重程度相關(guān)，阿托伐他汀可抑制甲羥戊酸-2-異戊二烯合成，從而降低輔酶Ql0合成。那么阿托伐他汀是否對(duì)心衰患者存在潛在不利影響還有待進(jìn)一步的研究。有學(xué)者認(rèn)為可以采用阿托伐他汀聯(lián)合輔酶Q10來減少這一不良影響[9]。

    3.阿托伐他汀在冠心病介入治療中的應(yīng)用

    冠狀動(dòng)脈介入治療為冠心病的治療帶來突破性的進(jìn)展。冠心病患者介入術(shù)后，由于球囊對(duì)冠狀動(dòng)脈的擴(kuò)張以及支架的植入會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，吸引中性粒細(xì)胞、單核一巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的聚集從而使這些免疫活性細(xì)胞激活，導(dǎo)致hs-CRP等炎癥因子的釋放，另外血液中的致栓物質(zhì)，尤其是從粥樣硬化斑塊處脫落的碎片、壞死的脂質(zhì)并發(fā)形成的附加血栓進(jìn)入微循環(huán)，可引起血小板激活、聚集從而啟動(dòng)一系列炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥因子的分泌增加。炎癥因子的分泌與術(shù)后支架的再狹窄相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀能增加冠脈介入治療術(shù)后血清單核細(xì)胞過氧化物酶增殖體激活型受體（PPARγ）的表達(dá)，從而抑制血清單核細(xì)胞分泌MCP-1和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）支持其抗炎作用。提示其抗炎作用可能與激活PPARγ的表達(dá)有關(guān)，對(duì)預(yù)防PCI術(shù)后再狹窄具有一定的意義。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，支架置人處MMP-2、MMP-9的表達(dá)明顯增加，且超過單純球囊擴(kuò)張；支架作為一種異物可引起炎癥細(xì)胞局部浸潤，炎癥可以通過多種途徑和一系列病理生理變化促進(jìn)內(nèi)膜增生、血栓形成和血管重構(gòu)而發(fā)生再狹窄。金屬支架自身也可以引起強(qiáng)烈的細(xì)胞外基質(zhì)和MMPs反應(yīng)，導(dǎo)致新生內(nèi)膜增生和支架再狹窄。給予MMP-9抑制劑能抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程和新生內(nèi)膜的形成。阿托伐他汀能明顯降低支架術(shù)后血清單核細(xì)胞MCP-1的表達(dá)和分泌，同時(shí)抑制單核巨噬細(xì)胞分泌MMP-9，從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程和減少內(nèi)膜增生導(dǎo)致的支架內(nèi)再狹窄。丁漢元的研究顯示阿托伐他汀能夠降低患者PCI術(shù)后血清單核細(xì)胞趨化因子1（MCP-1）、高敏c反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和細(xì)胞凋亡抑制因子（sFas）的水平，同時(shí)發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀80mg即大劑量短期強(qiáng)化治療效果要明顯優(yōu)于較低劑量者，而且未出現(xiàn)明顯肝功能障礙、肌炎和其他不良反應(yīng)，也證明了短期大劑量強(qiáng)化治療的安全性和可行性。

    4.阿托伐他汀防止血管和心室重構(gòu)的作用

    各種致病因子通過影響血管功能和結(jié)構(gòu)而引起血管重構(gòu)（VR）導(dǎo)致臨床心血管事件的發(fā)生。血管內(nèi)皮細(xì)胞是VR的首發(fā)部位，能夠分泌多種活性因子影響血管結(jié)構(gòu)和功能。Nissen等將冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者給以阿托伐他汀治療，通過超聲定量評(píng)估斑塊體積。結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀能夠減小或延緩斑塊，強(qiáng)化治療80mg/d效果更佳。可能機(jī)制為：增加NO合成，減少內(nèi)皮素生成；增加eNOSmRNA穩(wěn)定性；上調(diào)磷脂酰肌醇-3-激酶；減少內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子E選擇素表達(dá)。

    心室重構(gòu)是由于各種致病因素導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化，包括心肌細(xì)胞肥大、胚胎基因表達(dá)、心肌細(xì)胞凋亡、心肌細(xì)胞外基質(zhì)量和組成的變化。心肌轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGFβ1）可以刺激成纖維細(xì)胞的增生、ECM的沉積及心肌細(xì)胞的肥大，在心肌重構(gòu)過程中發(fā)揮重要作用。Smad2、Smad3蛋白能介導(dǎo)TGFβ1的生物學(xué)效應(yīng)，引起心室重構(gòu)。Smad7可與Smad2、Smad3產(chǎn)生競(jìng)爭性作用從而抑制心室重構(gòu)。譚安雄研究結(jié)果顯示阿托伐他汀可能是通過下調(diào)心肌TGFβ1mRNA、Smad3mRNA和上調(diào)心肌Smad7mRNA從而改善心室重構(gòu)。

    5.阿托伐他汀的抗氧化作用

    大量研究證實(shí)活性氧及氧化型低密度脂蛋白促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。高脂血癥和高血壓等因素使機(jī)體抗氧化能力降低，活性氧產(chǎn)生過多，脂質(zhì)過氧化作用加強(qiáng)，從而損傷血管。李澤林研究將急性心肌梗塞患者給以不同劑量阿托伐他汀治療，小劑量10mg/d組和大劑量組40mg/d患者均出現(xiàn)血清SOD、GSHPx升高和丙二醛含量下降。小劑量組出現(xiàn)變化時(shí)間較大較量組晚，且變化幅度不及大較量組。表明大劑量阿托伐他汀可以更加明顯清除氧自由基，抑制過氧化物產(chǎn)生，增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力。

    6.阿托伐他汀的抗心律失常作用

    Young-XuY等在一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能有效的減少穩(wěn)定型冠心病心房顫動(dòng)的發(fā)生率。PattiG等研究入選了200例術(shù)前無房顫、未接受他汀類藥物治療、在體外循環(huán)下行擇期心臟手術(shù)的患者?；颊弑浑S機(jī)分為阿托伐他汀組（101例）和安慰劑組（99例），在術(shù)前7d開始服用阿托伐他汀或安慰劑。研究的主要指標(biāo)是術(shù)后發(fā)生房顫，次要指標(biāo)是住院時(shí)間、30d內(nèi)發(fā)生主要心腦血管不良事件、術(shù)后C反應(yīng)蛋白的變化。與安慰劑相比，阿托伐他汀顯著降低房顫發(fā)生率（35%∶57%，P=0.003）。相應(yīng)地，阿托伐他汀的住院時(shí)間較安慰劑組縮短。

    總之，阿托伐他汀具有對(duì)心血管疾病有利的多效性，在心血管疾病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防中發(fā)揮重要作用。阿托伐他汀的其他功效及作用機(jī)制還將進(jìn)一步深入研究。阿托伐他汀臨床多效性還將被應(yīng)用于除心血管疾病以外的疾病，如呼吸系統(tǒng)，內(nèi)分泌系統(tǒng)，骨關(guān)節(jié)等。