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    難治性哮喘是指用常規(guī)所推薦治療（如公認(rèn)的全球哮喘防止創(chuàng)議方案）吸人大劑量糖皮質(zhì)激素和短效β2受體激動(dòng)劑治療后癥狀仍難以控制的哮喘。其發(fā)病機(jī)制較普通哮喘更為復(fù)雜，目前尚未完全闡明。難治性哮喘的發(fā)病率一般報(bào)道在5 %～10 %，本文對(duì)難治性哮喘的診斷與治療新進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

    1 難治性哮喘的定義及診斷

    目前對(duì)難治性哮喘的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一，英國(guó)胸科學(xué)會(huì)、歐洲呼吸協(xié)會(huì)以激素治療后的臨床反應(yīng)作為主要指標(biāo)診斷難治性哮喘，至今還沒有一項(xiàng)特異性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可供臨床應(yīng)用。2000年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)定義為經(jīng)常規(guī)治療（包括推薦劑量的吸人型糖皮質(zhì)激素治療）后癥狀仍難以控制，這些病例被稱為難治性哮喘。即refractory asthma或recalcitrant asthma（RA）或difficult to contro1 asthma（DTCA）。美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）對(duì)RA的定義為治療依從性較好、已排除其他疾病引起的喘息或?qū)е孪又氐囊蛩匾训玫街委?，仍具有下列特點(diǎn)的哮喘患者。
    （1）主要特點(diǎn)：
    ①要達(dá)到輕至中度哮喘控制水平；
    ②需要持續(xù)應(yīng)用或接近持續(xù)應(yīng)用（1年中超過(guò)半數(shù)時(shí)間） 口服激素治療；
    ③需要應(yīng)用大劑量吸人激素治療。
    （2）次要特點(diǎn)：
    ①除每天需應(yīng)用激素治疔外，還需應(yīng)用長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（LABA）、茶堿或白三烯調(diào)節(jié)劑治療；
    ②幾乎每天均需吸人短效受體激動(dòng)劑（SABA）來(lái)緩解癥狀；
    ③一秒鐘用力呼氣量（FEV1） <預(yù)計(jì)值的80%，峰呼氣流量（PEF）變異率>20%;每年急診就診>1次；
    ④每年需要用口服激素治療>3次；
    ⑤口服或吸人激素減量≤25%即可以引起哮喘惡化；
    ⑥曾有過(guò)瀕死的哮喘發(fā)作。

    2006年全球哮喘防止創(chuàng)議（global initiative for asthma，GINA）將經(jīng)過(guò)第4步治療（緩解藥物如短效的β2受體激動(dòng)劑，2種或更多的控制藥物如吸入型激素、抗白三烯類藥等）仍未達(dá)到可控制水平哮喘的考慮為RA，且要排除由非支氣管哮喘引起的喘息，包括聲帶功能異常、閉塞性細(xì)支氣管炎和COPD等才能診斷，具有某些哮喘特征的疾病如變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎等常影響哮喘的治療，而哮喘的特殊類型如激素抵抗性哮喘、抗β2受體自身抗體 或β2受體下調(diào)性哮喘等，也可以成為哮喘難以控制的重要因素。因此，在評(píng)價(jià)這類患者是否為RA時(shí)，應(yīng)首先排除上述疾病。

    2 難治性哮喘的鑒別診斷

    盡管喘息是支氣管哮喘的主要癥狀，但不能把所有具有喘息癥狀的患者都當(dāng)作哮喘患者。一方面有許多疾病表現(xiàn)為氣流阻塞性喘憋而不是哮喘，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)多重治療中心診治的難治性哮喘，12%的病人不是難治性哮喘；一些伴隨性疾病和誘因常影響哮喘的治療， 而不適當(dāng)?shù)闹委熀拖奶厥忸愋鸵部梢猿蔀橄y以控制的重要因素。對(duì)于那些給予正規(guī)、積極的抗哮喘治療，癥狀仍無(wú)明顯改善的患者，應(yīng)與下列疾病引起的“哮喘樣”癥狀鑒別。

    2.1 心源性哮喘
    當(dāng)懷疑這種不典型心源性哮喘時(shí)，應(yīng)及時(shí)通過(guò)ECG、動(dòng)態(tài)心電圖、二維超聲心動(dòng)圖等輔助檢查進(jìn)一步明確診斷外，還可酌情給予小劑量洋地黃或快作用利尿劑試驗(yàn)治療。對(duì)老年患者中的RA應(yīng)首先排除心源性哮喘。

    2.2 慢性阻塞性肺疾病
    （COPD）合并張力性氣胸盡管給予各種平喘藥物（包括大劑量糖皮質(zhì)激素和β2受體激動(dòng)劑），這類患者的氣喘癥狀也難以緩解。提高對(duì)本病的警惕，作認(rèn)真、 細(xì)致的體檢，及時(shí)拍攝胸部X線片可明確診斷?；紓?cè)胸膜腔插管、作閉式引流可迅速緩解其臨床癥狀。如一味增加平喘藥的種類和劑量往往貽誤病情。

    2.3 氣道或縱隔腫瘤
    本病與支氣管哮喘的鑒別要點(diǎn)：
    （1）患者既往多無(wú)反復(fù)發(fā)作性喘息史，氣喘癥狀逐漸加重，無(wú)明顯緩解期；
    （2）中老年患者多見；
    （3）多呈吸氣性呼吸困難，三凹征明顯，哮鳴音多為局限性；
    （4）常伴有刺激性咳嗽、消瘦、胸痛、持續(xù)痰中帶血等癥狀；
    （5）平喘藥物治療常無(wú)效。
    如出現(xiàn)下列情況應(yīng)考慮氣管內(nèi)腫瘤的可能：
    ①無(wú)明顯誘因出現(xiàn)喘憋；
    ②喘憋癥狀與體位有關(guān)；
    ③有時(shí)伴有吞咽不適感；
    ④頸部有風(fēng)箱樣呼吸音；
    ⑤解痙藥無(wú)明顯療效。
    及時(shí)拍攝胸部X線片可明確診斷。

    2.4 變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉病
    變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉?。╝llergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）由Hinson等 于1952年首先報(bào)道，該病系由熏煙色曲霉菌在特應(yīng)性機(jī)體中引起的一種呼吸道變態(tài)反應(yīng)性疾病。哮喘癥狀是ABPA患者的常見臨床癥狀，有支氣管哮喘癥狀的患者中1%～2%為ABPA患者，大多數(shù)具有長(zhǎng)期哮喘病史。ABPA與支氣管哮喘的鑒別要點(diǎn)：
    （1）血中曲霉抗原的IgG沉淀抗體陽(yáng)性；
    （2）肺部出現(xiàn)短暫性、游走性浸潤(rùn)影；
    （3）近心端支氣管擴(kuò)張；
    （4）咯棕色痰栓病史；
    （5）多次痰培養(yǎng)或鏡檢發(fā)現(xiàn)熏煙色曲霉；
    （6）曲霉抗原作皮膚試驗(yàn)呈遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。

    2.5 肉芽腫性肺部疾病
    肉芽腫性肺部疾?。╣ranuloma lung diseases，GLD）是指一組累及肺部的肉芽腫性疾病，可能出現(xiàn)哮喘樣癥狀，需與支氣管哮喘相鑒別。GLD包括：
    （1）結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎；
    （2）Churg—Strauss綜合征：簡(jiǎn)稱為CSS，又稱為變應(yīng)性肉芽腫；
    （3）變應(yīng)性肉芽腫性血管炎：是一種較為少見的系統(tǒng)性血管炎，主要侵犯小動(dòng)脈和小靜脈，常侵犯細(xì)小動(dòng)脈，可累及多種器官，以肺部浸潤(rùn)和周圍性血管嗜酸粒細(xì)胞顯著增多為特征，約98%～100%患者可出現(xiàn)哮喘癥狀；
    （4）支氣管向心性肉芽腫病等。

    2.6 復(fù)發(fā)性多軟骨炎
    本病因氣管支架軟化及氣管后壁異常增寬，氣道不能維持原來(lái)的正常形態(tài)，患者在呼氣和咳嗽時(shí)胸腔內(nèi)壓升高，引起氣道狹窄或閉塞，臨床上表現(xiàn)為呼氣性喘鳴。有時(shí)會(huì)被誤診為支氣管哮喘，通過(guò)高分辨CT可鑒別。

    2.7 情感性喉喘息
    情感性喉喘息（emotional laryngeal wheezing），患者臨床喘息癥狀的發(fā)作均與精神因素有關(guān)，而不具有支氣管哮喘的病理生理特點(diǎn)：如肺泡氣一動(dòng)脈血氧分壓差（ A-aDO）的增大，胸部X線呈過(guò)度充氣征，小氣道功能異常、氣道反應(yīng)性增高等。這些患者均以頸的喘鳴音最響亮 。

    2.8 聲帶功能紊亂
    VCD是由于聲帶上2/3內(nèi)收縮造成喉部氣道阻塞所致聲帶閉合不全（尤其在吸氣時(shí)）常被誤診為支氣管哮喘。美國(guó)**猶太醫(yī)院中25%～30%“重癥哮喘”最后被確診為聲帶功能不全。流速容量環(huán)中吸氣支平坦是本病的特征，纖維喉鏡也有助于本病的診斷。

    因此，臨床醫(yī)師在處理所謂“RA”時(shí)，應(yīng)首先明確該患者是否是支氣管哮喘，而不應(yīng)一味在增加平喘藥的種類和劑量等方面下功夫。對(duì)于證實(shí)為上述非支氣管哮喘引起的“哮喘”癥狀，應(yīng)針對(duì)具體病情分別處理

    3 難治性哮喘的流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制

    由于研究方法不同，各個(gè)國(guó)家及地區(qū)報(bào)告的難治性哮喘患病率差別較大。目前一般認(rèn)為難治性哮喘占哮喘病人的5%～10%之間。ENFUMOSA報(bào)道了大多數(shù)的難治性哮喘的病人男女性比例1：4，而Wenzel SE等的報(bào)道又認(rèn)為和性別差別不大。

    目前，難治性哮喘的發(fā)病機(jī)制、病理改變尚未完全闡明，筆者認(rèn)為難治性哮喘發(fā)病機(jī)制是由眾多相互關(guān)聯(lián)的因素構(gòu)成的一張錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，目前研究重點(diǎn)集中于糖皮質(zhì)激素抵抗、 遺傳學(xué)機(jī)制、抗β2受體自身抗體 或β2受體下調(diào)性、氣道重構(gòu)和微生物感染等方面，已取得一定的進(jìn)展和結(jié)果，但尚存在許多疑點(diǎn)有待證實(shí)。

    4 哮喘的治療

    4.1 β2受體激動(dòng)劑
    β2受體激動(dòng)劑主要作用于呼吸道的平滑肌的β2受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，松弛支氣管平滑肌，故是控制哮喘發(fā)作的首選藥物。β2受體激動(dòng)劑分為短效（作用維持4～6h ）和長(zhǎng)效（作用維持12h）兩種， 臨床上常用的短效制劑包括沙丁胺醇、非諾特羅、左旋沙丁胺醇、特布他林等。沙丁胺醇?xì)忪F劑吸入，成人，每次吸入0.2mg，必要時(shí)或每日3次。長(zhǎng)效制劑包括福莫特羅、沙美特羅等，福莫特羅片，成人口服40ug，每天2次。短效β2受體激動(dòng)劑用于緩解哮喘癥狀，但長(zhǎng)期過(guò)度使用可能會(huì)引起其療效的部丟失，即產(chǎn)生所謂的耐藥。因此應(yīng)避免長(zhǎng)期單獨(dú)及過(guò)量使用β2受體激動(dòng)劑。

    4.2 激素治療
    糖皮質(zhì)激素具有抑制炎癥細(xì)胞的遷移和活化、抑制細(xì)胞因子的生成、抑制炎癥介質(zhì)的釋放等作用。哮喘目前的主要控制治療是吸人性糖皮質(zhì)激素（Inhaled Corticosteroids，ICS），ICS是目前最有效的控制哮喘的藥物，具有局部抗炎作用強(qiáng)、藥物作用直接、劑量較小、全身安全性高不良反應(yīng)較少等優(yōu)點(diǎn)。當(dāng)吸入的推薦的最大劑量，治療效果欠佳時(shí)，可以增加吸人糖皮質(zhì)激素用量。如氣霧劑或干粉吸人糖皮質(zhì)激素效果不佳，可換用氣泵霧化吸人。必要時(shí)可以短期口服糖皮質(zhì)激素或靜脈用藥，但要注意長(zhǎng)期大劑量吸人或口服糖皮質(zhì)激素有一定副作用。盡管吸入較目前指南推薦劑量更大的劑量也是一種合理的選擇，然而不幸的是，F(xiàn)ardon TC等人發(fā)現(xiàn)當(dāng)吸入布地奈德的量明顯上升時(shí)，療效的增加沒有副作用增長(zhǎng)明顯。而Dahl R等人發(fā)現(xiàn)環(huán)索耐德被高劑量時(shí)的生物利用度小，這就說(shuō)明它在高劑量時(shí)的全身副作用也較小。

    4.3 白三烯拮抗劑

    白三烯調(diào)節(jié)劑包括半胱氨酸白三烯受體拮抗劑和白三烯合成抑制劑，具有輕度舒張支氣管、緩解癥狀、改善肺功能、減輕氣道炎癥、減少惡化的作用，主要有孟魯司特。近年研究發(fā)現(xiàn)白三烯調(diào)節(jié)劑是治療哮喘有很好前途的輔助治療的藥物，由于激素既不能抑制白三烯生物合成也不能抑制其生物學(xué)活性。目前主要用于難治性哮喘、過(guò)敏性鼻炎哮喘、阿司匹林哮喘，孟魯司特用法，口服10㎎，每晚一次。Dahle等研究結(jié)果特別是已有激素治療的阿司匹林哮喘則能很好的改善肺功能和生活質(zhì)量。