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    歐洲心臟學會調(diào)查顯示約70％的冠心病患者合并高血糖，近20年我國冠心病合并糖尿病患病率迅速上升，我國對3513例確診的冠心病住院患者進行了高血糖篩查，調(diào)查顯示約52.9％的冠心病患者合并糖尿病。大量研究表明冠心病合并糖尿病患者存在廣泛血管鈣化。Kramer等對41例CKD3~5期患者的研究表明，不伴糖尿病者（n=28）冠狀動脈鈣化發(fā)生率為25％，伴糖尿病者（n=13）高達 93％。糖尿病是冠心病等危癥，且互為不良推動因素，冠心病合并糖尿病患者的臨床表現(xiàn)多不典型、病死率高、預后差、介入術(shù)中并發(fā)癥、術(shù)后再狹窄率較高，其中血管鈣化是影響此預后不佳的主要原因之一。

    1 冠心病合并糖尿病患者血管鈣化的特點

    血管鈣化主要分內(nèi)膜鈣化和中膜鈣化兩種形式，內(nèi)膜鈣化為動脈粥樣硬化的表現(xiàn)之一，由脂質(zhì)代謝異常和炎癥反應(yīng)參與，并且與內(nèi)皮細胞受損，內(nèi)皮祖細胞（endothelial progenitor cells, EPCs）修復障礙密切相關(guān)，多呈分散的斑片狀沉積，使斑塊不穩(wěn)定，易導致組織缺血；而中膜鈣化主要發(fā)生于無炎性細胞浸潤及脂質(zhì)沉積的環(huán)境中，鈣化沉積呈連續(xù)線性，彌散于整個富含彈性膠原的終末，與血管平滑肌細胞去分化密切相關(guān)。糖尿病血管中膜鈣化的程度是預測2型胰島素非依賴性糖尿病患者心血管事件死亡率、腦卒中、截肢的最佳指標，而冠脈中膜鈣化對斑塊破裂影響作用不大。近年針對血管鈣化的研究主要聚焦于內(nèi)膜鈣化，因為相比于中膜鈣化，內(nèi)膜的鈣化更易導致斑塊的破裂、血栓的形成，與急性心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)。最新Meta-analysis 結(jié)果就表明，糖尿病患者血管鈣化程度較對照組嚴重，且更易出現(xiàn)急性血管性事件，患者預后更差。

    2 血管鈣化在冠心病合并糖尿病發(fā)生及進展中的機制研究

    與傳統(tǒng)上對血管鈣化的認識不同，現(xiàn)今發(fā)現(xiàn)血管鈣化形成是一個由多種細胞啟動并與骨發(fā)育相似的、主動的、高度可調(diào)控的生物學過程。其主要發(fā)病機制有：（1）成骨細胞及破骨細胞的標志分子（如BMP、OPG等）參與血管鈣化的發(fā)生發(fā)展。（2）血管組織局部旁分泌或自分泌的活性因子對血管鈣化的發(fā)生發(fā)展具有重要調(diào)節(jié)作用。（3）大量研究證實動脈中膜細胞凋亡或壞死后的降解產(chǎn)物—基質(zhì)囊泡是血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）鈣化的始動環(huán)節(jié)或起始點。（4）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導的凋亡參與血管鈣化的發(fā)生。（5）血管鈣化的細胞來源具有多樣性。

    冠心病合并糖尿病的血管鈣化在細胞水平上改變了多種細胞的功能，由于體內(nèi)糖代謝的紊亂狀態(tài)，微環(huán)境的變化，造成了許多細胞功能的改變，誘發(fā)了內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞功能障礙。血糖升高及糖基化終末產(chǎn)物（Advanced glycation end products, AGEs）增加、高胰島素血癥、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝紊亂、炎癥、細胞凋亡和骨調(diào)節(jié)蛋白表達異常等是誘發(fā)血管鈣化的主要因素，與血管鈣化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。其中AGEs在該過程中發(fā)揮了重要作用。AGEs不僅能促進LDL的氧化，還可抑制內(nèi)皮eNOS的激活，減少NO的產(chǎn)生，使血管舒張功能受損誘發(fā)內(nèi)皮功能失調(diào)。

    2.1 細胞功能紊亂誘發(fā)內(nèi)膜鈣化灶形成

    血管內(nèi)皮細胞直接與循環(huán)中高糖、血脂紊亂等代謝異常接觸，產(chǎn)生損傷，激活炎癥反應(yīng)。有研究顯示，在冠狀動脈粥樣硬化的患者血液循環(huán)中發(fā)現(xiàn)大量骨鈣素陽性的內(nèi)皮祖細胞[osteocalcin（+）endothelial progenitor cells, OCN（+）EPCs]，這種OCN（+）EPCs不參加血管內(nèi)源性內(nèi)皮的修復，而參與血管內(nèi)膜鈣化的形成。該研究提示，EPCs在接受成骨調(diào)節(jié)信號后發(fā)生成骨表型的轉(zhuǎn)化，參與血管內(nèi)膜微小鈣化灶的發(fā)生和發(fā)展。

    此外，有大量研究證實動脈中膜細胞凋亡或壞死后的降解產(chǎn)物—基質(zhì)囊泡是血管平滑肌細胞鈣化的始動環(huán)節(jié)或起始點?；|(zhì)囊泡（matrix vesicle）是由增殖的軟骨細胞或骨細胞漿膜形成的獨立于細胞外的細胞器。VSMCs不是一種細胞，而是一類多表型、多功能的特殊細胞類群，是各種血管病最重要的發(fā)病因素。 VSMCs分為收縮和合成兩個表型，當收縮型轉(zhuǎn)化為合成型時，大量增殖，并由中膜向內(nèi)膜遷移，吞噬脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，同時分泌細胞基質(zhì)，參與動脈粥樣硬化斑塊的形成。合成型VSMCs在各種致鈣化因素刺激下受損，基質(zhì)囊泡從受損的活的或即將死亡的VSMC中釋出，并含有堿性磷酸酶活性，形成易于堿性鈣磷沉積的微環(huán)境，并含有大量的鈣和磷，基質(zhì)囊泡結(jié)合細胞外的基質(zhì)蛋白啟動血管的鈣化。 Shroff等利用電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)受損的或死亡的VSMCs釋放的基質(zhì)囊泡中含有羥基磷灰石單晶體，提示凋亡和基質(zhì)囊泡的形成是啟動血管鈣化的始動環(huán)節(jié)。

    2.2 成骨信號通路異常誘導血管異位骨化

    近期的研究表明鞘氨醇激酶1/1-磷酸鞘氨醇（sphingosine kinase 1/ sphingosine 1-phosphate，SphK1/S1P）信號通路參與成骨、成軟骨相關(guān)代謝途徑的調(diào)控，尤其與骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic proteins, BMPs）家族信號調(diào)節(jié)和鈣磷代謝異常有關(guān)。Nakagawa等提出血管受外源性刺激后，可激活 BMPs 信號通路，導致血管內(nèi)膜成骨前體細胞發(fā)生成骨表型轉(zhuǎn)化，成骨相關(guān)基因 Runx2 和堿性磷酸酶表達增高，進而使鈣磷代謝異常，形成羥磷灰石結(jié)晶，最終形成血管內(nèi)膜微小鈣化灶。Yao等在轉(zhuǎn)基因小鼠模型上實現(xiàn)了對BMPs信號通路的抑制，結(jié)果顯示斑塊大小、血管鈣化程度和炎癥都被明顯的抑制。兩者的實驗均驗證BMPs信號通路對鈣化有調(diào)節(jié)效應(yīng)。S1P是一類具有生物學活性的鞘脂類，由SphK 催化鞘氨醇（sphingosine, Sph）磷酸化生成，可調(diào)節(jié)多種細胞生物學功能，如細胞遷移、分化、炎癥、免疫、血管新生和鈣平衡等。Pederson等發(fā)現(xiàn) SphK1表達增高刺激S1P 大量產(chǎn)生的同時，還發(fā)現(xiàn)Wnt/BMP-6 信號通路被激活，采用BMP-6 特異性中和抗體和S1P 抑制劑干預后，成骨活動被抑制。提示S1P 信號通路，與成骨關(guān)鍵信號通路蛋白BMPs 家族相交聯(lián)，參與成骨活動的調(diào)控。通過上述實驗結(jié)論，我們可以看出多條信號通路激活交互作用，共同推進血管鈣化。

    在多條信號通路激活誘導血管鈣化的同時，多種功能復雜的糖蛋白也參與這一過程，這些糖蛋白主要是與新骨生成和鈣化有關(guān)的蛋白，如骨保護素 （osteoprotegerin，OPG）、骨鈣素（osteoealein, OC）、骨橋蛋白 （Osteopontin，OPN）以及BMPs等。許多研究證實，冠心病及糖尿病患者血清 OPG水平顯著高于健康人。Zannettino等對201例行冠狀動脈造影患者檢測血清中OPG，結(jié)果顯示：血清中OPG在冠脈狹窄的患者與冠脈無狹窄的患者相比顯著升高，多元Logistic回歸分析顯示血清中OPG與冠心病病變程度顯著相關(guān)。OPG 升高的原因目前還不清楚，長期高糖及慢性血管炎癥刺激炎性反應(yīng)因子和促骨質(zhì)疏松因子分泌增加，OPG對抗其作用而反應(yīng)性增加是可能造成OPG升高的原因。另有研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女血清OPG水平隨著年齡的增加而增加，推測雌激素缺乏時破骨細胞功能活躍，骨吸收增加，骨丟失加快，刺激機體代償性骨形成增加，血清OPG相應(yīng)增加。該研究同時也解釋了冠心病合并糖尿病“男女平等”的發(fā)病特點，由于絕經(jīng)后女性失去了雌激素的保護作用，從而使得發(fā)病率不再有性別差異。BMPs 是促進成骨細胞分化極其有效的細胞因子， 它可通過Smads蛋白誘導Runx2的表達最終影響成骨細胞的分化。其中BMP-2和4能夠誘導動物或人體間充質(zhì)細胞分化為骨、軟骨等組織。動脈粥樣硬化斑塊中發(fā)現(xiàn)骨形態(tài)發(fā)生蛋白2和4, 且BMP-2還可促進肌成纖維細胞的鈣化。

    2.3 表觀遺傳學調(diào)控參與鈣磷代謝紊亂

    血管鈣化與骨形成有類似的分子機制，血管平滑肌細胞發(fā)生了表型轉(zhuǎn)化，它和成骨細胞來源于共同的間質(zhì)祖細胞，核結(jié)合因子（Cbfa）-1可能是該祖細胞向成骨細胞表型轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)錄因子。在對動脈粥樣硬化斑塊鈣化的研究中發(fā)現(xiàn)，鈣化血管局部OPG表達下調(diào)，成骨細胞及軟骨細胞的標志物表達上調(diào)。這提示OPG是血管鈣化的內(nèi)源性抑制物。RANK／RANKL（核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB受體激活因子的配體）途徑是目前所知的OPG抑制鈣化的主要通路，OPG通過與RANK競爭結(jié)合RANKL來調(diào)節(jié)下游的信號。有研究提示RANK／OPG的比例是影響骨量、骨骼完整性及血管鈣化發(fā)展情況的重要因素?？傊?，炎癥因子等功能蛋白調(diào)控血管平滑肌細胞轉(zhuǎn)型可能成為冠心病合并糖尿病血管鈣化的根本機制，但其具體的調(diào)控機制有待進一步研究。

    3 結(jié)語

    近年冠心病合并糖尿病血管鈣化的相關(guān)研究迅猛增長，隨著醫(yī)學科學知識的不斷進步，使得該領(lǐng)域研究不斷深入拓展，但現(xiàn)階段我們面臨的還是漫長的道路。由于其病理生理過程的復雜性、發(fā)病機制和細胞來源的多樣性，導致臨床預防和治療效果尚不理想。故我們需要進行更多的基礎(chǔ)及臨床研究來闡明其發(fā)病機制。相關(guān)細胞表型轉(zhuǎn)化在血管鈣化中起著至關(guān)重要的作用，隨著細胞表型轉(zhuǎn)化機制研究的不斷深入，未來對于臨床預防和逆轉(zhuǎn)血管鈣化的發(fā)病可能具有指導價值。（上海市第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院 作者：梁春）