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83歲肺腺患者出現(xiàn)免疫相關(guān)心臟毒性并累及多系統(tǒng)損害

2023-06-27 16:27 閱讀:6479 來(lái)源:愛(ài)愛(ài)醫(yī) 作者:張建鑫 責(zé)任編輯:柳葉彎刀
[導(dǎo)讀] 該病例介紹了一例高齡肺腺癌患者,其在術(shù)后復(fù)發(fā)后使用帕博利珠單抗100mg和貝伐珠單抗400mg聯(lián)合治療1個(gè)周期后,出現(xiàn)無(wú)癥狀免疫相關(guān)心臟毒性并累及多系統(tǒng)損害致死的病例。既往研究表明,免疫檢查點(diǎn)抑制劑心臟毒性不良反應(yīng)雖發(fā)病率不高,但后果嚴(yán)重...

病史

患者,男性,83歲,因“咳嗽1個(gè)月余,加重伴咯血10余天”于2023218日入院。

現(xiàn)病史:患者1個(gè)余月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)輕微咳嗽,咳少量白色黏液痰,予抗感染治療后無(wú)明顯改善。十余天前咳嗽加重,痰中帶血絲,1周前出現(xiàn)咯血,量約120mL/d,伴有活動(dòng)后氣喘。接受止血、降壓、抗感染治療4天后,患者咯血量較前減少。既往高血壓、冠心病20余年,長(zhǎng)期服用氨氯地平、阿司匹林腸溶片、匹伐他汀鈣片。吸煙史50年,30支/天,已戒煙十余年。

輔助檢查:202328日,患者血常規(guī)檢查示:白細(xì)胞7.79x109/L,中性粒細(xì)胞百分比76.0%,血小板175x175x109/L,血紅蛋白128g/L;腎功能、肝功能、電解質(zhì)均正常;凝血四項(xiàng)+D-二聚體正常;纖維蛋白原當(dāng)量2.04mg/L;肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I、NT-B型鈉尿肽均正常。

胸部高分辨率CT結(jié)果提示:①右肺癌術(shù)后表現(xiàn),右肺下葉結(jié)節(jié)灶,建議隨訪;②右肺部分支氣管擴(kuò)張;③左肺內(nèi)多發(fā)斑片狀磨玻璃密度影,考慮炎性病變;④左肺輕度肺氣腫;⑤雙肺少許間質(zhì)性改變;⑥右側(cè)胸腔少量積液;⑦主動(dòng)脈、主動(dòng)脈瓣及冠脈鈣化(圖1)。

圖1 胸部CT影像學(xué)資料(2023年2月8日)

臨床診斷

①右肺腺癌術(shù)后;②冠心病;③高血壓病。

臨床治療

患者入院查體結(jié)果:PS評(píng)分為1分;體溫36.7℃;脈搏108/分;呼吸20/分;血壓134/82mmHg,指尖血氧飽和度93%?;颊呱裰厩宄?,雙肺呼吸音偏低,雙肺可聞及散在干啰音,心率108/分,律不齊,未聞及明顯雜音;右背部可見(jiàn)兩個(gè)分別長(zhǎng)約1.5cm、3.0cm的手術(shù)瘢痕。

血常規(guī)檢查結(jié)果示:白細(xì)胞7.89x109/L,中性粒細(xì)胞百分比57.6%,血紅蛋白133g/L;血小板228x109/L

生化檢查結(jié)果示:球蛋白34.6g/L,白蛋白42.4g/L

腫瘤標(biāo)志物檢查結(jié)果示:CEA5.1ng/mL;SCC正常;D-二聚體4.31mg/L。

影像檢查結(jié)果示:雙側(cè)頸部淺表淋巴結(jié)彩超未見(jiàn)明顯腫大淋巴結(jié);右側(cè)鎖骨上區(qū)異常回聲結(jié)節(jié),結(jié)合病史考慮遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能;肝、膽、胰、脾彩超示輕度脂肪肝。

患者半年前手術(shù)標(biāo)本未接受腫瘤基因檢測(cè),入院后接受纖支鏡活檢,未見(jiàn)癌細(xì)胞。再接受鎖骨上淋巴結(jié)穿刺活檢,免疫組化檢查結(jié)果提示:轉(zhuǎn)移性腺癌(圖2)。

病理分子學(xué)檢查提示:取頸部淋巴結(jié)活檢病理標(biāo)本行NGS檢測(cè)示BRAF基因pG469A11外顯子錯(cuò)義突變,豐度56.6%;TP53基因PE271V8外顯子錯(cuò)義突變;PD-L1檢測(cè)陽(yáng)性(22C3TPS 30%。

圖2 患者病理學(xué)檢查結(jié)果

患者于2023315日接受帕博利珠單抗100mg+貝伐珠單抗400mg治療,輸注過(guò)程順利,患者未訴不適。316日,患者即感活動(dòng)后氣促癥狀減輕。患者出院后自覺(jué)活動(dòng)后氣促癥狀逐漸緩解,運(yùn)動(dòng)耐量較前明顯提高,可步行50min;精神、胃納等癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

42日,患者返院擬再次接受免疫治療,患者一般情況可,無(wú)咳嗽、咳痰、咯血,無(wú)胸痛、胸悶,運(yùn)動(dòng)耐量較前明顯提高;PS評(píng)分為0分。

入院后完善各項(xiàng)檢查示:肌鈣蛋白TcTnT0.222ng/mL(<0.014 ng/mL))↑;高敏肌鈣蛋白IcTnI0.028ng/mL(<0.014 ng/mL))↑;心臟功能標(biāo)志物NT-proBNP正常;C反應(yīng)蛋白為52.090mg/L;心肌酶三項(xiàng)中,肌酸激酶786U/L,肌酸激酶同工酶MB亞單位31U/L,乳酸脫氫酶251 U/L;肝功能檢查中,丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶為86U/L,肝功能總蛋白為55.5g/L,白蛋白23.2g/L;甲狀腺功能中,游離T31.88pg/mL↓(2.144.21pgmL),D-二聚體2.44mg/L

胸部高分辨率CT示:①右肺癌術(shù)后表現(xiàn),右肺門(mén)占位,較前增大;②右肺下葉結(jié)節(jié)灶,建議隨訪;③右肺上葉支氣管張;④左肺下葉少許炎癥,較前稍好轉(zhuǎn);左下肺輕度肺氣腫(圖3)。

圖3 胸部CT復(fù)查結(jié)果(2023年4月3日)

患者肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I、心肌酶指標(biāo)明顯增高,但無(wú)胸痛、胸悶等典型心絞痛癥狀,反復(fù)查心電圖未見(jiàn)異常,心臟彩超無(wú)異常。

42-48日肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I進(jìn)行性增高,肌鈣蛋白T0.419ng/mL、肌鈣蛋白I 0.090ng/mL,患者仍無(wú)明顯不適。臨床考慮無(wú)癥狀性免疫治療相關(guān)性心臟不良反應(yīng),開(kāi)始給予甲潑尼龍20mg Bid靜脈滴注,3天后復(fù)測(cè)肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I仍呈進(jìn)行性增高。 411日,開(kāi)始增加激素劑量,予以甲潑尼龍100mg一天兩次,靜脈滴注。

422日,肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I仍無(wú)明顯下降,423-428日予以甲潑尼龍500mg每天大劑量沖擊治療5天,肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I逐漸下降,仍高于正常水平;429日甲潑尼龍減量為300mg、qd,靜脈滴注,并輔助每天予以丙種球蛋白20g抗炎支持治療。

患者出現(xiàn)少量咳嗽、咳痰,胸部CT檢查示:右肺門(mén)腫塊影較前縮小,雙肺滲出性病變(圖4),考慮因大劑量激素使用造成的繼發(fā)肺部感染,主治團(tuán)隊(duì)予美羅培南、莫西沙星、伏立康唑聯(lián)合抗感染治療。之后患者出現(xiàn)四肢乏力,蹲下站起困難,癥狀逐漸加重。肌酸激酶和肌紅蛋白明顯增高,肌紅蛋白>2000ngmL,考慮出現(xiàn)免疫治療相關(guān)性肌炎可能,四肢肌容量明顯下降。

圖4 胸部CT復(fù)查結(jié)果(2023年4月24日)

5月1日,患者復(fù)查胸部CT提示雙下肺斑片狀磨玻璃影。臨床考慮出現(xiàn)免疫治療相關(guān)肺部不良反應(yīng)(圖5),加用丙種球蛋白20g免疫調(diào)節(jié),并加用免疫抑制劑英夫利昔單抗100mg治療。

圖5 胸部CT復(fù)查結(jié)果(2023年5月1日)

患者復(fù)查甲狀腺功能檢查示,游離T3 1.26pgmL↓(2.144.21),游離T4 0.52ng/dL(0.59~1.25),TSH 0.18uIU0.494.91)↓,電解質(zhì)正常。主治團(tuán)隊(duì)考慮出現(xiàn)免疫治療相關(guān)垂體不良反應(yīng),給予補(bǔ)充甲狀腺激素處理。

515日,患者出現(xiàn)便血,考慮大劑量激素造成下消化道出血,甲潑尼龍減量至80mg/d,給予奧美拉唑持續(xù)泵入、輸注紅懸液及新鮮血漿治療,便血無(wú)明顯緩解。后家屬放棄治療。

總結(jié)與反思

免疫治療改善患者的預(yù)后

目前,晚期肺癌總體預(yù)后不佳。2018年,納武利尤單抗在中國(guó)獲批上市,中國(guó)肺癌進(jìn)入免疫治療時(shí)代。以非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)為例,免疫治療從二線走到一線,甚至是新輔助治療,以及同步放化療后的鞏固治療中都取得了非常好的治療效果。相對(duì)于接受化療的晚期NSCLC患者,接受免疫治療的患者在3年生存率,甚至5年生存率上都有了很大的提高[2]。這使得晚期肺癌患者可以獲得長(zhǎng)期生存,免疫治療成為目前晚期肺癌患者治療的重要選擇。但是,使用免疫治療后可能出現(xiàn)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)危害較大,幾乎可以累及所有器官系統(tǒng),部分會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重后果,甚至危及生命,所以不容忽視[3]。

該案例治療過(guò)程中存在的不足

該病例介紹了一例高齡肺腺癌患者,其在術(shù)后復(fù)發(fā)后使用帕博利珠單抗100mg和貝伐珠單抗400mg聯(lián)合治療1個(gè)周期后,出現(xiàn)無(wú)癥狀免疫相關(guān)心臟毒性并累及多系統(tǒng)損害致死的病例。既往研究表明,免疫檢查點(diǎn)抑制劑心臟毒性不良反應(yīng)雖發(fā)病率不高,但后果嚴(yán)重[4]。貝伐珠單抗也可導(dǎo)致心臟毒性,該病例兩藥聯(lián)用可能引起嚴(yán)重的心臟毒性,進(jìn)而導(dǎo)致患者死亡。該病例免疫治療前后心臟功能的評(píng)估有待完善,在出現(xiàn)心肌酶異常后未行心臟彩超、冠脈CTA和心臟MRI等進(jìn)行進(jìn)一步的鑒別;當(dāng)存在骨骼肌受累及,未將進(jìn)一步行肌電圖及肌肉活檢;后期出現(xiàn)肺部病變,需要對(duì)免疫治療相關(guān)肺炎和肺部感染進(jìn)行鑒別,未能充分完善感染治療、病原學(xué)等檢查;免疫治療相關(guān)心臟毒性的發(fā)生往往合并其他組織受累,也可能出現(xiàn)遲發(fā)性毒性,激素是治療基礎(chǔ)也是核心,一旦考慮心臟毒性,激素的使用要快、足,減量要慢,同時(shí)注意激素不良反應(yīng)的預(yù)防處理。

如何處理免疫相關(guān)不良反應(yīng)

與傳統(tǒng)的化療相比,免疫治療的不良反應(yīng)絕大多數(shù)是輕到中度的,34級(jí)重度不良反應(yīng)的發(fā)生率比較低。但不同患者個(gè)體、不同免疫治療藥物帶來(lái)的不良反應(yīng)是不一樣的。一旦發(fā)生,對(duì)于輕癥患者,或者治療后緩解到輕度甚至完全恢復(fù)的,可以繼續(xù)免疫治療。對(duì)重癥患者或者再次使用免疫治療后毒性又出現(xiàn)者,就需要考慮永久停藥。處理免疫治療相關(guān)不良反應(yīng),最關(guān)鍵的在于早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療。因此,臨床應(yīng)用免疫治療藥物應(yīng)當(dāng)充分意識(shí)到藥物相關(guān)不良反應(yīng)的多樣性和嚴(yán)重性,提高早期診斷和治療的能力,使免疫治療藥物能更好地發(fā)揮作用,為患者帶來(lái)更多的臨床益處。

參考文獻(xiàn)

[1]Wang L,Ma Q,Yao R,et al.Current status and development of anti-PD-1/PD-L1immunotherapy for lung cancer[J]. Int Immunopharmacol,2020,79:106088.

[2]Garon EB,Hellmann MD, Rizvi NA, et al. Five-Year Overall Survival for Patients WithAdvanced Non-Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab:Results From thePhase I KEYNOTE-001 Study[J].J Clin Oncol,2019,37(28):2518-2527.

[3]Horio Y.[Management of Toxicities of Immune Checkpoint Inhibitors][J].Gan To KagakuRyoho,2017,44(3):185-190.

[4]Varricchi G,Marone G,Mercurio V,et al. Immune Checkpoint Inhibitors and CardiacToxicity:An Emerging Issue[J].Curr Med Chem,2018,25(11):1327-1339.



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