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    華法林因其局限性而首次被這3種口服藥所替代，這3種新藥――凝血酶抑制劑達(dá)比加群（達(dá)比加群脂，勃林格殷格翰公司）和2種因子X(jué)a抑制劑，即利伐沙班 （拜瑞妥，拜耳/強(qiáng)生）和阿哌沙班（Eliquis,百時(shí)美施貴寶/輝瑞）――預(yù)計(jì)將使AF卒中預(yù)防領(lǐng)域發(fā)生革命性變化。

    去年12月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿哌沙班 （Eliquis,百時(shí)美施貴寶/輝瑞）用于非瓣膜性房顫（AF） 患者卒中和全身性栓塞的預(yù)防。隨著多數(shù)大國(guó)批準(zhǔn)阿哌沙班用于非瓣膜性心房顫動(dòng)（AF）患者的卒中和系統(tǒng)性栓塞預(yù)防，現(xiàn)在，3種新口服抗凝藥將全數(shù)用于該癥，從而使醫(yī)生在患者和藥物的選擇上無(wú)所適從。但是，這些藥物真的會(huì)宣告華法林的終結(jié)嗎？醫(yī)生該如何決定選用哪種藥呢？

    Alexander G.G. Turpie博士（McMaster大學(xué)內(nèi)科系名譽(yù)教授、血栓癥專家），他非?？春眠@些新藥。他說(shuō)，這些藥的優(yōu)點(diǎn)大大超過(guò)華法林，多數(shù)情況下應(yīng)先于華法林使用。

    相比之下，Larry B. Goldstein博士（北卡羅來(lái)納州杜克卒中研究中心的神經(jīng)病學(xué)教授）則認(rèn)為，眼下，這些新藥的作用較為有限。

    他指出，對(duì)順應(yīng)華法林治療但不能保持INR（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率）穩(wěn)定的患者來(lái)說(shuō)，這些藥是一個(gè)非常合理的選擇。但是，如果患者使用華法林時(shí)病情穩(wěn)定，居家監(jiān)護(hù)時(shí)管理良好，他就認(rèn)為沒(méi)必要一定改用新藥。

    Turpie博士指出，雖然華法林非常有效，但它有很多局限性，包括需要監(jiān)護(hù)、定期劑量調(diào)整，以及很多相互作用。這些相互作用使約一半本應(yīng)服用口服抗凝劑的人不能接受這種療法。新型口抗凝藥克服了這些局限性，可以大大增加口服抗凝藥的患者數(shù)量。其實(shí)，現(xiàn)在多數(shù)患者和醫(yī)生現(xiàn)在都想用這些新藥替代華法林。"

    一大優(yōu)勢(shì)：減少顱內(nèi)出血

    除了實(shí)用優(yōu)勢(shì)外，新藥還有一大臨床好處，3種新藥在3期臨床試驗(yàn)結(jié)果中都顯示顱內(nèi)出血 （ICH）率低于華法林。Turpie博士稱，單單這個(gè)因素就足以讓他優(yōu)先選擇一種新藥而非華法林了。

    他說(shuō)，"即使我只考慮我們?cè)\所的2500名病人，他們要終身服用華法林，但我知道，不管其病情控制有多好，他們當(dāng)中每年有1/300的病人會(huì)出現(xiàn)顱內(nèi)出血。現(xiàn)在有了新藥，ICH就可以減少到1/500或1/600.這是件很了不起的事。"

    Goldstein博士也同意這是個(gè)很有力的論據(jù)，對(duì)新藥有利，但他同時(shí)反駁道，缺乏解藥，這也是必須考慮的事。因?yàn)檫@意味著，一旦ICH發(fā)生，可能就沒(méi)有辦法去制止它了。

    Turpie博士愿意為他的多數(shù)AF患者開(kāi)這些新藥。當(dāng)然也有明顯的例外，他強(qiáng)調(diào)說(shuō)，如有機(jī)械心臟瓣膜的患者，他們是禁忌的。但除了這一因素，對(duì)他來(lái)說(shuō)，主要的決定因素是患者的支付能力。他說(shuō)，他會(huì)建議我的新病人使用其中一種新藥，如果我現(xiàn)有的患者來(lái)復(fù)診的話，如果他們負(fù)擔(dān)得起的話，他也會(huì)建議他們換用新藥。病人自己也很希望用新藥，許多病人甚至都不等復(fù)診，進(jìn)來(lái)就要新藥。

    華法林作用有限？

    他承認(rèn)，華法林目前的作用有限。但是，由于達(dá)比加群資料顯示的負(fù)面性，心臟瓣膜置換患者仍需要華法林，嚴(yán)重的風(fēng)濕性心瓣膜病也仍然要用華法林。因?yàn)樾滤庍€沒(méi)有這方面的資料，但，他認(rèn)為，在AF方面，華法林的時(shí)代也許要結(jié)束了。

    不過(guò)，Goldstein博士遠(yuǎn)為謹(jǐn)慎得多。他說(shuō)，鑒于臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果，他理解人們想廣泛使用這些新藥的迫切心情，但他同時(shí)警告說(shuō)，有許多復(fù)雜問(wèn)題還是需要考慮的。

    目前，沒(méi)有一項(xiàng)研究是經(jīng)歷長(zhǎng)期隨訪的，所以，長(zhǎng)期使用這些藥物仍然存在某種程度的結(jié)果未知性，多數(shù)臨床醫(yī)生也知道，藥物需要經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的廣泛使用，我們才會(huì)徹底了解他們。他指出，雖然新藥的一大優(yōu)點(diǎn)是不需要監(jiān)護(hù)，因?yàn)樗鼈兊膭┝渴枪潭ǖ?，所以，也有不利的一面?br />
    他指出，這就意味著，我們不知道病人是否真的服用了這些藥物，如果病人出現(xiàn)急性血栓性卒中癥

    狀，我們可能會(huì)想給他tPA（組織纖溶酶原激活劑）。如果他們是在使用華法林，我們就可以通過(guò)簡(jiǎn)單的驗(yàn)血來(lái)評(píng)估他們的血液凝固情況，但新藥就不可能這樣做。如果我們不知道患者是否在使用有效的藥物，就很難下使用tPA決定。

    他補(bǔ)充說(shuō)，這對(duì)達(dá)比加群來(lái)說(shuō)要比因子X(jué)抑制劑相對(duì)簡(jiǎn)單些，因?yàn)檫_(dá)比加群增加凝血時(shí)間，雖然這是否與臨床效果存在相關(guān)性尚未可知。但是，對(duì)阿哌沙班和利伐沙班，目前還沒(méi)有這樣的試驗(yàn)。所以，在華法林監(jiān)護(hù)令人討厭的同時(shí)，它也意味著病人與醫(yī)療專業(yè)人員的定期接觸，這對(duì)堅(jiān)持用藥是有幫助的。

    堅(jiān)持用藥是關(guān)鍵

    Goldstein博士指出，對(duì)新抗凝藥來(lái)說(shuō)，堅(jiān)持用藥尤其重要，這是因?yàn)樗麄兊陌胨テ诙枷鄬?duì)較短。病人完完全全堅(jiān)持使用新藥，生命攸關(guān)，這比華法林還要重要，因?yàn)楹笳叩陌胨テ谝L(zhǎng)得多。

    他指出，即使他們服用新藥時(shí)只漏了一劑，患者的栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加。這是一個(gè)大問(wèn)題，尤其是因?yàn)檫@些藥物是被年齡相對(duì)大的人服用的。醫(yī)生確確實(shí)實(shí)要將這些要點(diǎn)告訴患者。若是華法林，漏服一劑可能也不會(huì)有太大的影響。

    他補(bǔ)充說(shuō)，這些藥物價(jià)格昂貴，新藥成本將會(huì)加劇栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)。他擔(dān)心有些病人開(kāi)始可能會(huì)說(shuō)，他們能買(mǎi)得起，然后因?yàn)橘M(fèi)用決定不再繼續(xù)服用，但也不告訴醫(yī)生，這就會(huì)大大增加他們的卒中風(fēng)險(xiǎn)。

    Goldstein博士進(jìn)一步指出，雖然新藥的相互作用問(wèn)題大大少于華法林，但有些藥物還是不應(yīng)同時(shí)服用的，包括P糖蛋白（PGP）抑制劑與達(dá)比加群、PGP抑制劑和CYP3A4抑制劑與因子X(jué)a抑制劑等。

    Turpie博士和Goldstein博士對(duì)新藥的出血風(fēng)險(xiǎn)及缺乏解毒藥也有不同的看法。Turpie博士表示，他 "不太擔(dān)心"這些問(wèn)題。他說(shuō)，因?yàn)楸O(jiān)管機(jī)構(gòu)似乎很滿意出血資料。眾所周知，醫(yī)生報(bào)告新藥的副作用更為嚴(yán)格。我們一直看到華法林有出血，但并不經(jīng)常報(bào)告它。

    但Goldstein博士認(rèn)為，沒(méi)有解毒藥是一個(gè)問(wèn)題。雖然這些藥物半衰期短，其效應(yīng)消失也相對(duì)較快，但是，如果病人出血進(jìn)入大腦，或者出現(xiàn)別的危及生命性出血，這就會(huì)成為問(wèn)題了。在那種情況下，你是不能等它自行停止的。曾經(jīng)有人建議使用純化凝血因子和凝血酶原復(fù)合體濃縮物，但這些都沒(méi)有經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。

    到底該選哪一個(gè)？

    那根據(jù)臨床試驗(yàn)資料，所有3種新藥似乎都優(yōu)于華法林。但也都有自身的不同特點(diǎn)。那么，在確定你的病人適合使用其中一種新藥時(shí)，你會(huì)如何抉擇呢？

    Goldstein博士強(qiáng)調(diào)，盡管所有3種新藥的ICH率少于華法林，但達(dá)比加群是唯一一種真正顯示顯著性減少血栓性卒中的藥物，阿哌沙班是唯一一種顯著降低死亡率和大出血事件的藥物。使用達(dá)比加群和利伐沙班時(shí)胃腸道出血增加，但阿哌沙班就不明顯。

    表：3期臨床試驗(yàn)AF患者服用新抗凝藥的主要結(jié)果與華法林的比較

    藥物/試驗(yàn) 功效：卒中/血栓栓塞 出血性卒中 大出血

    達(dá)比加群/RE-LY試驗(yàn) 減少34% 減少74% 接近

    利伐沙班/ROCKET試驗(yàn) 與華法林相比無(wú)劣效性 減少40% 接近

    阿哌沙班/ARISOTLE試驗(yàn) 減少20% 減少50% 減少30%

    Goldstein博士指出，腎功能不全對(duì)3種新藥來(lái)說(shuō)也是一個(gè)問(wèn)題，如果肌酐清除率低的話，也需要修改治療方案，而腎衰患者也可使用華法林。

    談到選擇哪種藥物，Goldstein博士說(shuō)，由于沒(méi)有直接的比較研究，我們只有依靠間接的比較，這樣做遠(yuǎn)不夠理想。他認(rèn)為，必須查看試驗(yàn)的所有的細(xì)微差別，選擇對(duì)每個(gè)個(gè)體病人來(lái)說(shuō)最合適的藥物。

    要考慮的事件包括，患者會(huì)順從治療嗎？一天一次會(huì)不會(huì)比一天兩次好？他們還在服什么藥？他們有出血問(wèn)題嗎？有胃腸道問(wèn)題嗎？能不能買(mǎi)得起藥？在確定任何一種藥物是否適合及作出選擇前，醫(yī)生必須要就上述所有問(wèn)題與病人作一長(zhǎng)談了解情況。

    Turpie博士認(rèn)為，3種藥物都非常相似，臨床試驗(yàn)結(jié)果中發(fā)現(xiàn)的多數(shù)差異都是由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)量及納入患者的不同，而非藥物本身。

    他指出，因子X(jué)抑制劑在非靶標(biāo)毒性方面具有優(yōu)勢(shì)，對(duì)腎清除的依賴性小于達(dá)比加群，胃腸道副作用似乎也更少。所以，如果病人腎功能不全，或容易出現(xiàn)胃腸道副作用，那么，無(wú)論是阿派沙班還是利伐沙班，可能都要比達(dá)比加群好。

    有人建議，利伐沙班可能不如其他兩種藥有效，因?yàn)樵囼?yàn)只表明它與華法林的非劣效性，沒(méi)有表明優(yōu)效性（就象其他2種藥物所顯示的那樣），但利伐沙班在治療分析時(shí)確實(shí)顯示了優(yōu)效性。

    Turpie博士指出，如果你看一看靜脈試驗(yàn)，那么，利伐沙班似乎是3種藥中最好的。他我認(rèn)為，2種因子X(jué)抑制劑實(shí)際上是一樣的。不過(guò)，很多病人可能會(huì)更喜歡利伐沙班每天一次的劑量方案。