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    華法林因其局限性而首次被這3種口服藥所替代，這3種新藥――凝血酶抑制劑達(dá)比加群（達(dá)比加群脂，勃林格殷格翰公司）和2種因子Xa抑制劑，即利伐沙班 （拜瑞妥，拜耳/強(qiáng)生）和阿哌沙班（Eliquis,百時美施貴寶/輝瑞）――預(yù)計將使AF卒中預(yù)防領(lǐng)域發(fā)生革命性變化。

    去年12月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿哌沙班 （Eliquis,百時美施貴寶/輝瑞）用于非瓣膜性房顫（AF） 患者卒中和全身性栓塞的預(yù)防。隨著多數(shù)大國批準(zhǔn)阿哌沙班用于非瓣膜性心房顫動（AF）患者的卒中和系統(tǒng)性栓塞預(yù)防，現(xiàn)在，3種新口服抗凝藥將全數(shù)用于該癥，從而使醫(yī)生在患者和藥物的選擇上無所適從。但是，這些藥物真的會宣告華法林的終結(jié)嗎？醫(yī)生該如何決定選用哪種藥呢？

    Alexander G.G. Turpie博士（McMaster大學(xué)內(nèi)科系名譽(yù)教授、血栓癥專家），他非?？春眠@些新藥。他說，這些藥的優(yōu)點大大超過華法林，多數(shù)情況下應(yīng)先于華法林使用。

    相比之下，Larry B. Goldstein博士（北卡羅來納州杜克卒中研究中心的神經(jīng)病學(xué)教授）則認(rèn)為，眼下，這些新藥的作用較為有限。

    他指出，對順應(yīng)華法林治療但不能保持INR（國際標(biāo)準(zhǔn)化比率）穩(wěn)定的患者來說，這些藥是一個非常合理的選擇。但是，如果患者使用華法林時病情穩(wěn)定，居家監(jiān)護(hù)時管理良好，他就認(rèn)為沒必要一定改用新藥。

    Turpie博士指出，雖然華法林非常有效，但它有很多局限性，包括需要監(jiān)護(hù)、定期劑量調(diào)整，以及很多相互作用。這些相互作用使約一半本應(yīng)服用口服抗凝劑的人不能接受這種療法。新型口抗凝藥克服了這些局限性，可以大大增加口服抗凝藥的患者數(shù)量。其實，現(xiàn)在多數(shù)患者和醫(yī)生現(xiàn)在都想用這些新藥替代華法林。"

    一大優(yōu)勢：減少顱內(nèi)出血

    除了實用優(yōu)勢外，新藥還有一大臨床好處，3種新藥在3期臨床試驗結(jié)果中都顯示顱內(nèi)出血 （ICH）率低于華法林。Turpie博士稱，單單這個因素就足以讓他優(yōu)先選擇一種新藥而非華法林了。

    他說，"即使我只考慮我們診所的2500名病人，他們要終身服用華法林，但我知道，不管其病情控制有多好，他們當(dāng)中每年有1/300的病人會出現(xiàn)顱內(nèi)出血。現(xiàn)在有了新藥，ICH就可以減少到1/500或1/600.這是件很了不起的事。"

    Goldstein博士也同意這是個很有力的論據(jù)，對新藥有利，但他同時反駁道，缺乏解藥，這也是必須考慮的事。因為這意味著，一旦ICH發(fā)生，可能就沒有辦法去制止它了。

    Turpie博士愿意為他的多數(shù)AF患者開這些新藥。當(dāng)然也有明顯的例外，他強(qiáng)調(diào)說，如有機(jī)械心臟瓣膜的患者，他們是禁忌的。但除了這一因素，對他來說，主要的決定因素是患者的支付能力。他說，他會建議我的新病人使用其中一種新藥，如果我現(xiàn)有的患者來復(fù)診的話，如果他們負(fù)擔(dān)得起的話，他也會建議他們換用新藥。病人自己也很希望用新藥，許多病人甚至都不等復(fù)診，進(jìn)來就要新藥。

    華法林作用有限？

    他承認(rèn)，華法林目前的作用有限。但是，由于達(dá)比加群資料顯示的負(fù)面性，心臟瓣膜置換患者仍需要華法林，嚴(yán)重的風(fēng)濕性心瓣膜病也仍然要用華法林。因為新藥還沒有這方面的資料，但，他認(rèn)為，在AF方面，華法林的時代也許要結(jié)束了。

    不過，Goldstein博士遠(yuǎn)為謹(jǐn)慎得多。他說，鑒于臨床試驗的積極結(jié)果，他理解人們想廣泛使用這些新藥的迫切心情，但他同時警告說，有許多復(fù)雜問題還是需要考慮的。

    目前，沒有一項研究是經(jīng)歷長期隨訪的，所以，長期使用這些藥物仍然存在某種程度的結(jié)果未知性，多數(shù)臨床醫(yī)生也知道，藥物需要經(jīng)過一段時間的廣泛使用，我們才會徹底了解他們。他指出，雖然新藥的一大優(yōu)點是不需要監(jiān)護(hù)，因為它們的劑量是固定的，所以，也有不利的一面。

    他指出，這就意味著，我們不知道病人是否真的服用了這些藥物，如果病人出現(xiàn)急性血栓性卒中癥

    狀，我們可能會想給他tPA（組織纖溶酶原激活劑）。如果他們是在使用華法林，我們就可以通過簡單的驗血來評估他們的血液凝固情況，但新藥就不可能這樣做。如果我們不知道患者是否在使用有效的藥物，就很難下使用tPA決定。

    他補(bǔ)充說，這對達(dá)比加群來說要比因子X抑制劑相對簡單些，因為達(dá)比加群增加凝血時間，雖然這是否與臨床效果存在相關(guān)性尚未可知。但是，對阿哌沙班和利伐沙班，目前還沒有這樣的試驗。所以，在華法林監(jiān)護(hù)令人討厭的同時，它也意味著病人與醫(yī)療專業(yè)人員的定期接觸，這對堅持用藥是有幫助的。

    堅持用藥是關(guān)鍵

    Goldstein博士指出，對新抗凝藥來說，堅持用藥尤其重要，這是因為他們的半衰期都相對較短。病人完完全全堅持使用新藥，生命攸關(guān)，這比華法林還要重要，因為后者的半衰期要長得多。

    他指出，即使他們服用新藥時只漏了一劑，患者的栓塞事件風(fēng)險就會增加。這是一個大問題，尤其是因為這些藥物是被年齡相對大的人服用的。醫(yī)生確確實實要將這些要點告訴患者。若是華法林，漏服一劑可能也不會有太大的影響。

    他補(bǔ)充說，這些藥物價格昂貴，新藥成本將會加劇栓塞事件風(fēng)險。他擔(dān)心有些病人開始可能會說，他們能買得起，然后因為費(fèi)用決定不再繼續(xù)服用，但也不告訴醫(yī)生，這就會大大增加他們的卒中風(fēng)險。

    Goldstein博士進(jìn)一步指出，雖然新藥的相互作用問題大大少于華法林，但有些藥物還是不應(yīng)同時服用的，包括P糖蛋白（PGP）抑制劑與達(dá)比加群、PGP抑制劑和CYP3A4抑制劑與因子Xa抑制劑等。

    Turpie博士和Goldstein博士對新藥的出血風(fēng)險及缺乏解毒藥也有不同的看法。Turpie博士表示，他 "不太擔(dān)心"這些問題。他說，因為監(jiān)管機(jī)構(gòu)似乎很滿意出血資料。眾所周知，醫(yī)生報告新藥的副作用更為嚴(yán)格。我們一直看到華法林有出血，但并不經(jīng)常報告它。

    但Goldstein博士認(rèn)為，沒有解毒藥是一個問題。雖然這些藥物半衰期短，其效應(yīng)消失也相對較快，但是，如果病人出血進(jìn)入大腦，或者出現(xiàn)別的危及生命性出血，這就會成為問題了。在那種情況下，你是不能等它自行停止的。曾經(jīng)有人建議使用純化凝血因子和凝血酶原復(fù)合體濃縮物，但這些都沒有經(jīng)過適當(dāng)?shù)呐R床試驗。

    到底該選哪一個？

    那根據(jù)臨床試驗資料，所有3種新藥似乎都優(yōu)于華法林。但也都有自身的不同特點。那么，在確定你的病人適合使用其中一種新藥時，你會如何抉擇呢？

    Goldstein博士強(qiáng)調(diào)，盡管所有3種新藥的ICH率少于華法林，但達(dá)比加群是唯一一種真正顯示顯著性減少血栓性卒中的藥物，阿哌沙班是唯一一種顯著降低死亡率和大出血事件的藥物。使用達(dá)比加群和利伐沙班時胃腸道出血增加，但阿哌沙班就不明顯。

    表：3期臨床試驗AF患者服用新抗凝藥的主要結(jié)果與華法林的比較

    藥物/試驗 功效：卒中/血栓栓塞 出血性卒中 大出血

    達(dá)比加群/RE-LY試驗 減少34% 減少74% 接近

    利伐沙班/ROCKET試驗 與華法林相比無劣效性 減少40% 接近

    阿哌沙班/ARISOTLE試驗 減少20% 減少50% 減少30%

    Goldstein博士指出，腎功能不全對3種新藥來說也是一個問題，如果肌酐清除率低的話，也需要修改治療方案，而腎衰患者也可使用華法林。

    談到選擇哪種藥物，Goldstein博士說，由于沒有直接的比較研究，我們只有依靠間接的比較，這樣做遠(yuǎn)不夠理想。他認(rèn)為，必須查看試驗的所有的細(xì)微差別，選擇對每個個體病人來說最合適的藥物。

    要考慮的事件包括，患者會順從治療嗎？一天一次會不會比一天兩次好？他們還在服什么藥？他們有出血問題嗎？有胃腸道問題嗎？能不能買得起藥？在確定任何一種藥物是否適合及作出選擇前，醫(yī)生必須要就上述所有問題與病人作一長談了解情況。

    Turpie博士認(rèn)為，3種藥物都非常相似，臨床試驗結(jié)果中發(fā)現(xiàn)的多數(shù)差異都是由于試驗設(shè)計、數(shù)量及納入患者的不同，而非藥物本身。

    他指出，因子X抑制劑在非靶標(biāo)毒性方面具有優(yōu)勢，對腎清除的依賴性小于達(dá)比加群，胃腸道副作用似乎也更少。所以，如果病人腎功能不全，或容易出現(xiàn)胃腸道副作用，那么，無論是阿派沙班還是利伐沙班，可能都要比達(dá)比加群好。

    有人建議，利伐沙班可能不如其他兩種藥有效，因為試驗只表明它與華法林的非劣效性，沒有表明優(yōu)效性（就象其他2種藥物所顯示的那樣），但利伐沙班在治療分析時確實顯示了優(yōu)效性。

    Turpie博士指出，如果你看一看靜脈試驗，那么，利伐沙班似乎是3種藥中最好的。他我認(rèn)為，2種因子X抑制劑實際上是一樣的。不過，很多病人可能會更喜歡利伐沙班每天一次的劑量方案。